Cấp phòng sạch cho khâu sơ chế cần sa: giải thích cấp ISO 14644-1 và cấp A–D theo EU GMP

💊 Cần sa Y tế 💡GACP – GMP – EU-GMP – Xuất khẩu
,
1

Phân cấp phòng sạch là cách xếp hạng một phòng được kiểm soát theo số hạt bụi tối đa cho phép trong mỗi mét khối không khí. Phòng sạch được cấp khí đã qua lọc. Phòng cũng được giữ ở áp suất khác với các phòng xung quanh. Người và vật tư chỉ được ra vào theo cách có kiểm soát. Phòng chỉ được xếp cấp sau khi đã đếm hạt bụi trong không khí. Bản vẽ thiết kế thì không đủ để xếp cấp.

Các nhà sản xuất thuốc dùng song song hai hệ xếp hạng. Hệ thứ nhất là các cấp ISO 14644-1, một tiêu chuẩn quốc tế được nhiều ngành sử dụng. Hệ thứ hai là các cấp A đến D. Các cấp này lấy từ Phụ lục 1 (Annex 1) của bộ hướng dẫn EU GMP (thực hành sản xuất tốt thuốc của Liên minh châu Âu). Annex 1 là phần dành cho thuốc vô trùng.

Bài này dành cho bạn nếu bạn đang vận hành, hoặc định làm, phòng đóng gói hoa hay phòng chiết xuất có giấy phép. Đó là lúc người mua hoặc cán bộ thanh tra có thể hỏi phòng của bạn đạt cấp nào. Người trồng tại nhà không cần phòng có phân cấp. Dù vậy, phần nói về bụi và nhiễm chéo vẫn dùng được cho mọi chỗ cắt tỉa hay đóng gói.

Hai hệ xếp hạng: cấp ISO và cấp GMP

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) có ban hành hướng dẫn về chế biến vô trùng. Chế biến vô trùng là chiết rót thuốc đã vô trùng vào bao bì, ngay trong môi trường vô trùng. Phải làm vậy vì sản phẩm đã đóng kín thì không tiệt trùng lại được. Theo hướng dẫn này, ISO 14644-1 đưa ra giới hạn hạt bụi thống nhất cho phòng sạch ở nhiều ngành.

EudraLex Volume 4 là bộ quy định của Liên minh châu Âu (EU) về thực hành sản xuất tốt (GMP) cho thuốc. Annex 1 là phần dành cho sản phẩm vô trùng. Phần này được sửa đổi năm 2022 và áp dụng đầy đủ từ ngày 25/8/2024.

Thẩm định phòng sạch là chứng minh bằng thử nghiệm rằng phòng hoạt động đúng như thiết kế. Để thẩm định, Annex 1 dẫn chiếu bộ tiêu chuẩn ISO 14644. Annex 1 dùng ISO 14644-1 để quy định số điểm lấy mẫu khí tối thiểu và vị trí đặt các điểm đó.

Tuy vậy, Annex 1 vẫn định nghĩa các cấp theo cách riêng. Mỗi cấp có một bộ giới hạn khi phòng nghỉ và một bộ khác khi phòng đang vận hành. Ngoài giới hạn hạt bụi, mỗi cấp còn có giới hạn vi sinh. Nếu nhà thầu hay người mua chỉ đưa ra một cấp ISO, hãy hỏi họ muốn nói cấp GMP nào, ở trạng thái phòng nào. Như vậy hai bên mới nói về cùng một yêu cầu.

Bốn cấp dùng cho việc gì

Annex 1 mô tả bốn cấp phòng sạch hoặc vùng sạch dùng trong sản xuất vô trùng:

  • Cấp A: vùng trọng yếu, dành cho các bước có rủi ro cao. Ví dụ:

    • vùng chiết rót, nơi sản phẩm được cho vào bao bì cuối cùng
    • bao bì cấp 1 đang mở, tức bao bì tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm khi còn mở
    • nối vô trùng, tức nối ống hay bộ phận đã vô trùng mà không làm chúng bị nhiễm

    Khí ở vùng cấp A thường được cấp bằng dòng khí một chiều. Đây là khí đã lọc, chạy theo một hướng với tốc độ đều, cuốn hạt bụi ra khỏi chỗ thao tác. Dòng khí này thường nằm trong một hệ thống rào chắn hoặc một isolator (buồng cách ly). Hệ thống rào chắn là tấm ngăn vật lý giữa người thao tác và vùng trọng yếu. Isolator là một hộp kín, người thao tác làm việc bên trong qua các lỗ gắn găng tay.

  • Cấp B: phòng bao quanh vùng cấp A khi pha chế và chiết rót vô trùng, trong trường hợp vùng cấp A không nằm trong isolator.

  • Cấp C và D: phòng cho các công đoạn ít trọng yếu hơn khi làm sản phẩm vô trùng bằng chiết rót vô trùng, hoặc phòng bao quanh isolator. Hai cấp này cũng dùng được để pha chế và chiết rót sản phẩm tiệt trùng cuối. Loại sản phẩm này được tiệt trùng sau khi chiết rót, ngay trong bao bì cuối đã đóng kín, ví dụ bằng nhiệt.

Hãy liệt kê các bước trong quy trình của bạn mà sản phẩm tiếp xúc với không khí trong phòng. Nếu sau này bạn làm theo một cấp nào đó, đây là những bước cần vùng sạch nhất.

Giới hạn hạt bụi dùng để xếp cấp phòng

Kích thước hạt được tính bằng micromet (µm), tức một phần nghìn milimet. Để xếp cấp phòng, Annex 1 yêu cầu đếm tất cả hạt từ 0,5 µm trở lên và tất cả hạt từ 5 µm trở lên. Cả hai loại đều được đếm khi phòng nghỉ và khi mô phỏng vận hành. Kết quả được so với Bảng 1 của Annex 1, tính theo số hạt trên mỗi mét khối:

Cấp ≥0,5 µm khi nghỉ ≥0,5 µm khi vận hành ≥5 µm khi nghỉ ≥5 µm khi vận hành
A 3.520 3.520 Không quy định Không quy định
B 3.520 352.000 Không quy định 2.930
C 352.000 3.520.000 2.930 29.300
D 3.520.000 Không định sẵn 29.300 Không định sẵn

Với cấp D, nhà sản xuất tự đặt giới hạn khi vận hành. Giới hạn này dựa trên đánh giá rủi ro và dữ liệu đo thường xuyên của chính họ.

Xếp cấp khác với giám sát định kỳ. Giám sát là kiểm tra hằng ngày một phòng đã được thẩm định. Việc giám sát dùng các “ngưỡng hành động” tối đa riêng. Khi số đo chạm ngưỡng hành động, bạn phải điều tra nguyên nhân và khắc phục. Annex 1 đưa ngưỡng cho tổng số hạt ở Bảng 5. Bảng 6 dành cho hạt sống, tức vi sinh vật còn sống như vi khuẩn và bào tử nấm mốc.

Mỗi khi ai đó đưa ra một con số hạt bụi, hãy kiểm tra con số đó có đủ ba thông tin không. Đó là kích thước hạt, trạng thái phòng, và đây là giới hạn xếp cấp hay giới hạn giám sát. Thiếu một trong ba thông tin thì không so được con số đó với Bảng 1.

“Khi nghỉ” và “khi vận hành”

“Khi nghỉ” là lúc trong phòng không có hoạt động sản xuất bình thường. “Khi vận hành” là lúc công việc, hoặc phần mô phỏng công việc, đang diễn ra. Người và vật tư di chuyển làm phát sinh hạt bụi, nên giới hạn khi vận hành cao hơn.

Bảng trên cho thấy hai trạng thái chênh nhau rất xa. Cấp B cho phép 3.520 hạt 0,5 µm mỗi mét khối khi nghỉ, nhưng khi vận hành thì tới 352.000. Cấp C tăng từ 352.000 khi nghỉ lên 3.520.000 khi vận hành.

Annex 1 yêu cầu phòng đạt mức sạch phù hợp ở cả hai trạng thái. Riêng cấp A có giới hạn hạt 0,5 µm như nhau ở cả hai trạng thái.

Khi thuê đo, hãy yêu cầu đếm ở cả hai trạng thái. Báo cáo đo trong phòng trống không cho bạn biết không khí ra sao vào ngày đóng gói.

Cấp ISO tương đương gần đúng

Hướng dẫn của FDA liệt kê giới hạn ISO cho hạt 0,5 µm như sau: ISO 5 = 3.520, ISO 7 = 352.000 và ISO 8 = 3.520.000 hạt mỗi mét khối. Nếu chỉ so các con số 0,5 µm thì đối chiếu gần đúng như sau:

Cấp EU GMP Khi nghỉ (0,5 µm) Khi vận hành (0,5 µm)
A khoảng ISO 5 khoảng ISO 5
B khoảng ISO 5 khoảng ISO 7
C khoảng ISO 7 khoảng ISO 8
D khoảng ISO 8 Do nhà sản xuất tự đặt

Chính hướng dẫn của FDA nói nồng độ hạt ISO 5 xấp xỉ cấp A của EU. Chữ “xấp xỉ” ở đây rất quan trọng. Một cấp GMP còn gồm giới hạn hạt 5 µm, giới hạn vi sinh và yêu cầu riêng cho từng trạng thái phòng. Một con số cấp ISO không bao gồm những yêu cầu này.

Trong bản yêu cầu kỹ thuật, báo giá hay quy trình thao tác chuẩn (SOP), hãy ghi cấp GMP kèm trạng thái phòng, ví dụ “cấp C, khi nghỉ”. Ghi như vậy để nhà thầu không chỉ làm theo mỗi con số ISO.

Cấp phòng phải được đo, rồi đo lại

Theo Annex 1, xếp cấp là một phần của việc thẩm định phòng sạch. Xếp cấp được làm bằng cách đo tổng nồng độ hạt trong không khí.

Annex 1 cũng yêu cầu tái thẩm định theo định kỳ. Khoảng cách tối đa là 6 tháng với khu vực cấp A và B, 12 tháng với khu vực cấp C và D. Mỗi lần tái thẩm định tối thiểu phải có:

  • xếp cấp (đếm hạt bụi lại)
  • thử độ kín của bộ lọc cuối, tức kiểm tra rò rỉ ở lớp lọc cuối cùng trước khi khí vào phòng
  • đo lưu lượng khí cấp vào phòng
  • kiểm tra chênh áp giữa các phòng
  • đo vận tốc dòng khí ở chỗ có dòng khí một chiều; phòng không có dòng khí một chiều thì làm phép thử phục hồi, tức đo xem phòng loại bỏ hạt bụi nhanh tới đâu

Hai phòng liền kề khác cấp nên chênh áp ít nhất 10 pascal. Annex 1 đưa con số này làm giá trị hướng dẫn. Nhờ chênh áp, khí luôn chảy từ phòng sạch hơn sang phòng kém sạch hơn, kể cả khi mở cửa.

Ngay khi phòng được thẩm định lần đầu, hãy ghi các ngày tái thẩm định vào lịch bảo trì. Cấp phòng chỉ còn giá trị khi các phép thử làm căn cứ vẫn còn hạn.

Ý nghĩa với khâu sơ chế cần sa y tế

Annex 1 được viết cho sản phẩm vô trùng. Tuy vậy, văn bản này nói một số nguyên tắc của nó, trong đó có phân cấp phòng sạch, có thể dùng cho sản xuất sản phẩm không vô trùng. Điều này áp dụng khi việc kiểm soát nhiễm vi sinh và hạt bụi là quan trọng. Nhà sản xuất làm như vậy nên ghi thành văn bản những nguyên tắc mình áp dụng. Họ cũng phải chấp nhận nghĩa vụ chứng minh mình tuân thủ các nguyên tắc đó.

Với sản xuất không vô trùng, phần chung của hướng dẫn EU GMP yêu cầu khu sản xuất được thông gió hiệu quả. Cách kiểm soát không khí phải hợp với sản phẩm và thao tác, kể cả lọc khí khi cần. Hướng dẫn cũng nêu đóng gói sản phẩm khô là bước sinh bụi. Bước này cần biện pháp chống nhiễm chéo, tức sản phẩm hay nguyên liệu này lẫn vào sản phẩm khác.

Annex 7 của hướng dẫn EU GMP, phần về thuốc dược liệu, có thêm quy định về bụi. Lấy mẫu, cân, trộn và chế biến dược liệu cần biện pháp riêng mỗi khi sinh bụi. Ví dụ là hút bụi tại chỗ, tức hút bụi ngay nơi bụi sinh ra, hoặc dùng khu vực chỉ dành riêng cho việc đó. Với khâu chiết xuất, thiết bị và bộ lọc phải tương thích với dung môi chiết.

Bản thân các văn bản này không bắt phòng đóng gói hoa hay khu chiết xuất phải đạt cấp nào từ A đến D. Nếu bạn chọn làm theo một cấp, hãy ghi thành văn bản lựa chọn đó, các giới hạn, kế hoạch giám sát và lý do. Phòng cũng phải được xếp cấp bằng số đo thực tế. Cơ quan thanh tra mới là bên quyết định cách làm của bạn có được chấp nhận hay không. Đơn vị thiết kế nhà xưởng không có quyền quyết định việc này.

Ghi chú của người dịch: Ở Thái Lan, hoa cần sa là thảo dược được kiểm soát theo Thông báo của Bộ Y tế Công cộng về thảo dược được kiểm soát (cần sa) B.E. 2568 (B.E. là Phật lịch; năm 2568 tương ứng năm 2025). Thông báo này được ban hành theo Luật Bảo vệ Y học cổ truyền Thái B.E. 2542 và có hiệu lực từ ngày 26/6/2025. Quy định cấp Bộ về thảo dược được kiểm soát (số 2) B.E. 2569 có hiệu lực từ ngày 30/4/2026 và siết chặt tiêu chí cấp phép với hoa. Chiết xuất có trên 0,2% THC thuộc Quy định cấp Bộ về chiết xuất cần sa hoặc gai dầu B.E. 2569, có hiệu lực từ ngày 26/4/2026. Hai Quy định cấp Bộ B.E. 2569 của Thái Lan được giải thích trong một topic riêng.

Ghi chú của người dịch: Các văn bản nêu trên không nói rõ với từng loại giấy phép thì cơ quan nào của Thái thanh tra phòng đóng gói hay phòng chiết xuất cần sa. Các văn bản này cũng không nói cơ quan đó có đòi một tiêu chuẩn phòng sạch cụ thể nào hay không. Chứng nhận GACP (thực hành tốt trồng trọt và thu hái) của farm bạn chỉ áp dụng cho khâu trồng và thu hái. Đó không phải là một cấp phòng sạch. Dự thảo Luật Kiểm soát Cần sa chưa thành luật. Nội các đã duyệt dự thảo ngày 22/9/2026 và chuyển sang Hạ viện, nên quy định về mặt bằng vẫn có thể thay đổi. Trước khi chi tiền cho bộ lọc hay xây dựng, hãy hỏi cơ quan cấp phép bằng văn bản xem họ sẽ thanh tra theo tiêu chuẩn nào. Câu trả lời bằng văn bản cho bạn biết cần xây gì. Nếu quy định thay đổi, bạn cũng có bằng chứng lưu lại.

Áp dụng trong điều kiện nóng, ẩm và hay mất điện ở Thái Lan

Ghi chú của người dịch: Phần lớn các giả định khi thiết kế phòng sạch đến từ vùng khí hậu mát hơn. Khi ngoài trời 30–35 °C, hệ thống HVAC (sưởi, thông gió và điều hoà không khí) phải vừa làm mát, vừa làm khô khí, vừa đẩy khí qua bộ lọc. Vào mùa mưa, độ ẩm ngoài trời cao làm hệ thống phải làm mát và hút ẩm nặng hơn. Bào tử nấm mốc được tính là hạt sống, nên không khí ẩm khiến bạn khó giữ giới hạn vi sinh. Hãy tính công suất điều hoà và máy hút ẩm theo những tháng ẩm nhất, không tính theo tháng trung bình.

Ghi chú của người dịch: Bụi và khói ngoài trời làm bộ lọc sơ cấp nhanh đầy hơn, ví dụ vào mùa khói mù ở miền Bắc Thái Lan. Trong những tháng đó, hãy đo độ sụt áp qua bộ lọc hoặc kiểm tra bộ lọc thường xuyên hơn. Bộ lọc bị nghẹt làm giảm lưu lượng khí cấp vào phòng. Lưu lượng này lại là một trong các phép thử khi tái thẩm định.

Ghi chú của người dịch: Khi mất điện, quạt ngừng chạy và chênh áp giữa các phòng mất đi. Khí chưa lọc từ hành lang có thể tràn vào phòng sạch. Hãy viết sẵn quy trình xử lý khi mất điện:

  1. Dừng mọi thao tác có sản phẩm để hở ra không khí, và giữ cửa đóng.
  2. Khi có điện lại, cho hệ thống khí chạy đủ một khoảng thời gian bạn đã thử và ghi lại từ trước, rồi mới mở sản phẩm ra.
  3. Kiểm tra đồng hồ áp suất đã trở về mức bình thường.
  4. Làm sạch bề mặt trước khi làm việc lại.

Quy trình này ngăn khí bẩn tiếp xúc với sản phẩm sẽ đem bán hoặc đem đi kiểm nghiệm. Nếu nơi bạn hay mất điện, hãy hỏi thợ điện về nguồn dự phòng cho hệ thống xử lý khí. Có thể dùng máy phát điện, hoặc UPS (bộ lưu điện, khối pin cấp điện trong những lần cúp ngắn).

Ghi chú của người dịch: Một số nhà thầu trong nước có thể nhận đếm hạt bụi cho phòng sạch. Trước khi thuê, hãy xin một báo cáo mẫu. Báo cáo cần ghi rõ ISO 14644-1, kích thước hạt và trạng thái phòng, kèm giấy chứng nhận hiệu chuẩn còn hạn của máy đếm hạt. Để tìm đơn vị đo, hãy hỏi kinh nghiệm các thành viên khác trong mục B2B Services của diễn đàn.

Nên bắt đầu từ đâu:

  • Thuê đếm hạt bụi trong phòng đóng gói hiện tại hai lần: một lần khi phòng trống, một lần trong một ca đóng gói bình thường. Bạn sẽ biết phòng thực sự đạt cấp ISO nào ở mỗi trạng thái, trước khi bỏ tiền nâng cấp.
  • Lắp đồng hồ đo chênh áp giữa phòng đóng gói và hành lang, ghi số đo vào đầu mỗi ca trong 2 tuần. Bạn sẽ thấy chênh áp có giữ được khi mở cửa và sau các lần mất điện hay không.

Các lỗi thường gặp

  • Nói “ISO 7 bằng cấp C”. Câu này chỉ đúng khi phòng nghỉ. Khi vận hành, cấp C cho phép tới con số của ISO 8. Cấp B khi vận hành mới khớp với ISO 7.
  • Đưa ra giới hạn mà không ghi trạng thái phòng. Một con số không ghi “khi nghỉ” hay “khi vận hành” là con số thiếu thông tin.
  • Nghĩ rằng cứ có bộ lọc là thành phòng sạch. Chỉ phép thử xếp cấp và tái thẩm định mới xác nhận được cấp phòng. Danh sách thiết bị thì không.
  • Nhầm xếp cấp với giám sát. Xếp cấp dùng để thẩm định phòng. Giám sát định kỳ dùng các ngưỡng hành động riêng.
  • Bỏ qua giới hạn hạt 5 µm và giới hạn vi sinh. Hai giới hạn này là một phần của cấp GMP, kể cả khi số hạt 0,5 µm đã đạt.

Trước khi thiết kế hay mua thiết bị để đạt một cấp, hãy đọc bản Annex 1 hiện hành. Sau đó hỏi cơ quan sẽ thanh tra cơ sở của bạn xem họ muốn bạn giải trình lựa chọn của mình thế nào. Làm vậy thì phòng bạn xây ra cũng là phòng qua được thanh tra.

Nếu bạn đã đếm hạt bụi trong một phòng đóng gói hay phòng chiết xuất ở Thái, hãy chia sẻ kết quả và cách bố trí phòng ngay dưới topic này. Bạn cũng có thể đặt câu hỏi về phòng của mình ở đó.

Tài liệu tham khảo

Asiannabis Library: Thai Law, Licensing and Business