Активный фармацевтический ингредиент (API), также называемый лекарственным веществом или, в законодательстве ЕС, действующим веществом, представляет собой субстанцию в составе лекарства, которая предназначена для оказания терапевтического эффекта. Международное руководство по GMP для API, ICH Q7, определяет его как любое вещество или смесь веществ, предназначенных для использования в производстве готового лекарственного препарата и становящихся его активным ингредиентом, которые предназначены для проявления фармакологической активности или иного прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов, терапии или профилактике заболеваний, либо для воздействия на структуру и функции организма. Всё остальное в готовом лекарственном средстве, за исключением упаковки, является вспомогательным веществом.
Официальные определения бок о бок
| Термин | Определение и источник | Наглядный пример |
|---|---|---|
| API / действующее вещество | Вещество, предназначенное для использования в качестве активного ингредиента лекарственного препарата (ICH Q7; Директива 2001/83/EC) | Очищенный CBD, используемый для приготовления перорального раствора |
| Вспомогательное вещество | Любой компонент лекарственного препарата, кроме действующего вещества и упаковочного материала (Директива 2001/83/EC) | Масло-носитель или ароматизатор в этом растворе |
| Готовый лекарственный препарат | Лекарственная форма в своей окончательной первичной упаковке, предназначенная для реализации на рынке (ICH Q7) | Заполненный флакон с маркировкой |
| Промежуточный продукт | Материал, получаемый в процессе производства API, который подвергается дальнейшим молекулярным изменениям или очистке, прежде чем стать API (ICH Q7) | Сырой экстракт, ожидающий очистки |
| Исходный материал для API | Сырьё, промежуточный продукт или API, используемый для производства API и вводимый в процесс в качестве значительного структурного фрагмента (ICH Q7) | Относится главным образом к химическим путям синтеза |
Формулировка ЕС добавляет, что действующее вещество предназначено для оказания фармакологического, иммунологического или метаболического действия с целью восстановления, коррекции или изменения физиологических функций, либо для постановки медицинского диагноза. Ключевая идея в обоих текстах — это назначение: субстанция является API из-за той роли, которая ей отведена в лекарственном препарате.
Какие правила GMP применяются к API
Для API существует отдельное руководство по GMP. В ЕС это Часть II Евралекс (EudraLex), Том 4, «Основные требования к действующим веществам, используемым в качестве исходных материалов». Руководство PIC/S также помещает правила для API в Часть II, причём PIC/S перенял этот текст из ICH Q7, который был принят в 2001 году. Область применения ICH Q7 охватывает API, полученные путем химического синтеза, экстракции, культуры клеток или ферментации, извлечения из природных источников или любого их сочетания. Таким образом, экстракция и природные источники находятся непосредственно внутри этой сферы, что имеет значение для каждого, кто выделяет каннабиноиды из растительного сырья.
ICH Q7 также содержит таблицу, отображающую этапы различных видов производства API. Для API, экстрагируемого из растительного сырья, и для растительных экстрактов, используемых в качестве API, цепочка протягивается от сбора растений через измельчение и первичную экстракцию к очистке, физической обработке и упаковке. В той же таблице указан «API, состоящий из измельчённых или порошкообразных трав», что уже говорит о том, что растительный материал в некоторых условиях может быть API. Руководство не применяется к этапам, предшествующим введению определенного исходного материала для API.
Когда каннабиноид является API
Наиболее очевидными случаями являются отдельные индивидуальные каннабиноидные вещества, используемые для производства зарегистрированных лекарственных средств:
- Дронабинол, синтетический Delta-9-THC, является активным ингредиентом в американских препаратах Marinol и Syndros.
- Набилон, синтетическое соединение со структурой, аналогичной THC, является активным ингредиентом в Cesamet.
- CBD: Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США описывает Epidiolex как препарат, содержащий очищенную форму лекарственного вещества CBD.
Фармакопейные стандарты соответствуют той же картине. Европейская фармакопея приняла монографии на соцветие каннабиса и на CBD, выделенный из Cannabis sativa L., со датой вступления в силу 1 июля 2024 года. Монография устанавливает требования к качеству; сама по себе она не делает серию субстанции API. Этот статус зависит от того, как используется материал и в соответствии с какими правилами GMP он произведён.
Является ли соцветие каннабиса API?
Не в узком смысле отдельной индивидуальной молекулы, однако точный ответ заключается в том, что это зависит от использования, и в руководствах об этом сказано напрямую. ICH Q7 отмечает, что правовая классификация материала в качестве API различается в разных странах, и если материал классифицируется как API в стране, где он производится или используется, он должен производиться в соответствии с этим руководством. Приложение ЕС и PIC/S по растительным лекарственным средствам (Приложение 7) высказывается более прямо: классификация растительного сырья по GMP зависит от того, как его использует держатель разрешения на производство, и оно может классифицироваться как действующее вещество, промежуточный продукт или готовый продукт.
На практике это даёт три распространенные ситуации:
- Соцветие как готовый продукт. Высушенное соцветие каннабиса, отпускаемое пациентам, само по себе является лекарством, а не ингредиентом в его составе.
- Соцветие как исходный материал. Соцветие, предназначенное для экстракции, представляет собой растительное сырьё в начале процесса получения API или промежуточного продукта.
- Соцветие как действующее вещество растительного препарата. Измельчённая или порошкообразная трава может быть заявленным действующим веществом, если продукт и юрисдикция рассматривают её таким образом.
Таблица Приложения 7 также отмечает, где заканчивается сельское хозяйство: выращивание, сбор и заготовка подпадают под надлежащую практику выращивания и сбора (GACP), а GMP применяется к последующим этапам обрезки и сушки.
Распространённые ошибки
- Называть любой изолят термином API. Ожидается, что изолят каннабиноидов, поставляемый для производства лекарств, должен быть произведён в соответствии с требованиями GMP для API (Часть II ЕС или PIC/S, на основе ICH Q7). Чистота сама по себе не делает его API.
- Считать вспомогательные вещества несущественными. Они являются частью лекарственного препарата, и правила ЕС и PIC/S требуют контроля вспомогательных веществ и их поставщиков на основе формализованной оценки рисков для качества.
- Предполагать, что высококачественное соцветие каннабиса автоматически является API. Оно может быть готовым продуктом, исходным материалом или действующим веществом, в зависимости от применения.
- Путать аббревиатуру. В фармацевтических документах API означает «активный фармацевтический ингредиент» (active pharmaceutical ingredient), а не «интерфейс прикладного программирования».
- Игнорировать национальную классификацию. Материал, рассматриваемый как API в одной стране, может регулироваться иначе в другой.
Классификация определяется индивидуально компетентным органом того рынка, который вы снабжаете, поэтому проверяйте его действующие правила и обращайтесь к нему напрямую, когда статус материала находится на грани двух категорий.