สารออกฤทธิ์สำคัญทางยา (API) หรือที่เรียกว่า ตัวยา (drug substance) หรือในกฎหมายของสหภาพยุโรปเรียกว่า สารออกฤทธิ์ (active substance) คือสารในตัวยาที่มีวัตถุประสงค์เพื่อก่อให้เกิดผลในการรักษา หลักเกณฑ์วิธีปฏิบัติที่ดีในการผลิต (GMP) ระหว่างประเทศสำหรับ API หรือ ICH Q7 ได้นิยามไว้ว่า เป็นสารหรือส่วนผสมใดๆ ที่ตั้งใจนำไปใช้ในการผลิตผลิตภัณฑ์ยา และกลายเป็นส่วนประกอบออกฤทธิ์ของผลิตภัณฑ์นั้น โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อแสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา หรือส่งผลโดยตรงอื่นๆ ในการวินิจฉัย การรักษา การบรรเทา การบำบัด หรือการป้องกันโรค หรือส่งผลต่อโครงสร้างและหน้าที่ของร่างกาย ส่วนอื่นๆ ทั้งหมดในผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป ยกเว้นบรรจุภัณฑ์ จะถือเป็นสารช่วยปรุงแต่ง (excipient)
นิยามอย่างเป็นทางการเปรียบเทียบแบบข้างต่อข้าง
| คำศัพท์ | นิยามและแหล่งที่มา | ตัวอย่างประกอบ |
|---|---|---|
| API / สารออกฤทธิ์ | สารที่มีวัตถุประสงค์เพื่อใช้เป็นส่วนประกอบออกฤทธิ์ของผลิตภัณฑ์ยา (ICH Q7; Directive 2001/83/EC) | CBD บริสุทธิ์ที่นำมาใช้ทำยาน้ำใสสำหรับรับประทาน |
| สารช่วยปรุงแต่ง (excipient) | ส่วนประกอบใดๆ ของผลิตภัณฑ์ยาที่ไม่ใช่สารออกฤทธิ์และวัสดุบรรจุภัณฑ์ (Directive 2001/83/EC) | น้ำมันตัวพาหรือสารแต่งกลิ่นรสในยาน้ำใสนั้น |
| ผลิตภัณฑ์ยา (drug/medicinal product) | รูปแบบขนาดยาในบรรจุภัณฑ์ชั้นในสุดท้ายที่ตั้งใจจำหน่ายในตลาด (ICH Q7) | ขวดที่บรรจุยาแล้วและติดฉลาก |
| สารตัวกลาง (intermediate) | สารที่เกิดขึ้นระหว่างกระบวนการแปรรูป API ซึ่งต้องผ่านการเปลี่ยนแปลงทางโมเลกุลหรือทำให้บริสุทธิ์เพิ่มเติมก่อนจะกลายเป็น API (ICH Q7) | น้ำมันดิบ (crude oil, ยังไม่ผ่านการทำให้บริสุทธิ์) ที่รอการทำให้บริสุทธิ์ |
| สารตั้งต้น API | วัตถุดิบ สารตัวกลาง หรือ API ที่นำมาใช้ผลิต API และถูกรวมเข้าเป็นส่วนประกอบโครงสร้างสำคัญ (ICH Q7) | ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการสังเคราะห์ทางเคมี |
ข้อความของสหภาพยุโรปเพิ่มเติมว่า สารออกฤทธิ์มีเป้าหมายเพื่อแสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ภูมิคุ้มกันวิทยา หรือเมตาบอลิซึม เพื่อฟื้นฟู แก้ไข หรือเปลี่ยนแปลงการทำงานของระบบฟิสิโอโลจี หรือเพื่อการวินิจฉัยทางการแพทย์ แนวคิดสำคัญในทั้งสองข้อความคือ “เจตนา” สารใดสารหนึ่งจะเป็น API หรือไม่ ขึ้นอยู่กับบทบาทที่ได้รับในผลิตภัณฑ์ยา
กฎเกณฑ์ GMP ใดบ้างที่ใช้กับ API
API มีหลักเกณฑ์ GMP เฉพาะของตนเอง ในสหภาพยุโรปคือ Part II ของ EudraLex Volume 4 ว่าด้วย “ข้อกำหนดพื้นฐานสำหรับสารออกฤทธิ์ที่ใช้เป็นสารตั้งต้น” คู่มือ PIC/S ก็บรรจุข้อกำหนด API ไว้ใน Part II เช่นกัน โดย PIC/S นำข้อความมาจาก ICH Q7 ซึ่งได้ยอมรับใช้ในปี 2001 ขอบเขตของ ICH Q7 ครอบคลุม API ที่ผลิตโดยการสังเคราะห์ทางเคมี การสกัด การเพาะเลี้ยงเซลล์หรือการหมัก การกู้คืนจากแหล่งธรรมชาติ หรือการผสมผสานวิธีการเหล่านี้ ดังนั้น การสกัดและแหล่งธรรมชาติจึงจัดอยู่ในขอบเขตนี้โดยตรง ซึ่งมีความสำคัญสำหรับทุกคนที่กำลังแยกแคนนาบินอยด์ออกจากวัตถุดิบพืช
ICH Q7 ยังมีตารางระบุขั้นตอนต่างๆ ของการผลิต API แต่ละประเภท สำหรับ API ที่สกัดจากแหล่งพืช และสำหรับสารสกัดจากสมุนไพรที่ใช้เป็น API ห่วงโซ่จะเริ่มตั้งแต่การเก็บเกี่ยวพืช ผ่านการตัดและ การสกัดเบื้องต้น ไปจนถึงการทำให้บริสุทธิ์ การแปรรูปทางกายภาพ และการบรรจุ ตารางเดียวกันนี้ยังระบุถึง “API ที่ประกอบด้วยสมุนไพรที่หั่นละเอียดหรือเป็นผง” ซึ่งบอกให้ทราบว่าวัสดุพืชสามารถเป็น API ได้ในบางบริบท คู่มือนี้จะไม่นำมาใช้กับขั้นตอนก่อนการนำสารตั้งต้น API ที่กำหนดไว้ออกมาใช้
เมื่อใดที่แคนนาบินอยด์จัดเป็น API
กรณีที่ชัดเจนที่สุดคือ สารแคนนาบินอยด์เดี่ยวที่กำหนดไว้อย่างชัดเจน ซึ่งนำมาใช้ทำยาที่ได้รับอนุญาตแล้ว:
- Dronabinol ซึ่งเป็น delta-9-THC สังเคราะห์ คือส่วนประกอบออกฤทธิ์ในผลิตภัณฑ์ Marinol และ Syndros ของสหรัฐอเมริกา
- Nabilone ซึ่งเป็นสารสังเคราะห์ที่มีโครงสร้างคล้ายกับ THC คือส่วนประกอบออกฤทธิ์ใน Cesamet
- CBD: US FDA อธิบายว่า Epidiolex บรรจุรูปแบบบริสุทธิ์ของตัวยา CBD
มาตรฐานเภสัชตำรับก็สอดคล้องกับภาพนี้ เภสัชตำรับยุโรป (Ph.Eur.) ได้รับรองมาตรฐานเภสัชตำรับสำหรับช่อดอกกัญชา และสำหรับ CBD ที่แยกได้จาก Cannabis sativa L. โดยมีวันบังคับใช้คือ 1 กรกฎาคม 2024 ข้อกำหนดมาตรฐานเป็นการกำหนดคุณลักษณะด้านคุณภาพ แต่ไม่ได้ทำให้รุ่นการผลิตนั้นกลายเป็น API โดยอัตโนมัติ สถานะนั้นขึ้นอยู่กับวิธีนำวัสดุไปใช้งานและมาตรฐาน GMP ที่ใช้ในการผลิต
ช่อดอกกัญชาถือเป็น API หรือไม่?
ไม่ใช่ในความหมายอย่างแคบของโมเลกุลเดี่ยวที่กำหนดชัดเจน แต่คำตอบที่ถูกต้องคือขึ้นอยู่กับการใช้งาน และคู่มือก็ได้ระบุไว้เช่นนั้น ICH Q7 ตั้งข้อสังเกตว่าการจัดจำแนกทางกฎหมายของวัสดุว่าเป็น API หรือไม่นั้นแตกต่างกันไปทั่วโลก และหากวัสดุได้รับการจัดประเภทเป็น API ในประเทศที่ผลิตหรือใช้งาน วัสดุนั้นก็ควรได้รับการผลิตตามคู่มือดังกล่าว ส่วนภาคผนวกสมุนไพร (Annex 7) ของสหภาพยุโรปและ PIC/S ระบุตรงไปตรงมามากกว่า: การจัดจำแนกประเภท GMP ของวัสดุสมุนไพรขึ้นอยู่กับว่าผู้ถือใบอนุญาตผลิตนำไปใช้ อย่างไร และอาจได้รับการจัดประเภทเป็นสารออกฤทธิ์ สารตัวกลาง หรือผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป
ในทางปฏิบัติจะแบ่งออกเป็น 3 สถานการณ์ที่พบได้บ่อย:
- ช่อดอกในฐานะผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป ช่อดอกแห้งที่จ่ายให้แก่ผู้ป่วยคือตัวยาเอง ไม่ใช่ส่วนผสมที่ใส่ลงไปในยา
- ช่อดอกในฐานะสารตั้งต้น ช่อดอกที่จะนำไปสกัดคือวัสดุสมุนไพร ณ จุดเริ่มต้นของกระบวนการ API หรือสารตัวกลาง
- ช่อดอกในฐานะสารออกฤทธิ์ของผลิตภัณฑ์สมุนไพร สมุนไพรที่หั่นละเอียดหรือเป็นผงสามารถเป็นสารออกฤทธิ์ตามที่แจ้งไว้ หากผลิตภัณฑ์และเขตอำนาจกฎหมายนั้นๆ กำหนดไว้เช่นนั้น
ตารางใน Annex 7 ยังทำเครื่องหมายจุดสิ้นสุดของภาคเกษตรกรรมไว้ด้วย: การปลูก การเก็บรวบรวม และการเก็บเกี่ยวจะอยู่ภายใต้หลักเกณฑ์วิธีการที่ดีในการเพาะปลูกและเก็บเกี่ยว (GACP) และ GMP จะเริ่มนำมาใช้กับขั้นตอนการตัดและการตาก / อบแห้งในลำดับถัดไป
ข้อผิดพลาดที่พบบ่อย
- การเรียกสารไอโซเลท (isolate) ใดๆ ว่าเป็น API สารสกัดแคนนาบินอยด์ไอโซเลทที่ส่งมอบสำหรับการผลิตยา คาดว่าจะต้องผลิตภายใต้มาตรฐาน API GMP (EU หรือ PIC/S Part II ตาม ICH Q7) ความบริสุทธิ์เพียงอย่างเดียวไม่ได้ทำให้สารนั้นกลายเป็น API
- การปฏิบัติต่อสารช่วยปรุงแต่งเหมือนไม่มีความสำคัญ สารช่วยปรุงแต่งเป็นส่วนหนึ่งของผลิตภัณฑ์ยา และกฎของสหภาพยุโรปและ PIC/S กำหนดให้ต้องควบคุมสารช่วยปรุงแต่งและผู้จัดหาบนพื้นฐานของการประเมินความเสี่ยงด้านคุณภาพที่เป็นทางการ
- การสมมติว่าช่อดอกเกรดสูงคือ API โดยอัตโนมัติ ช่อดอกอาจเป็นผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป สารตั้งต้น หรือสารออกฤทธิ์ ขึ้นอยู่กับการใช้งาน
- การสับสนกับตัวย่อ ในเอกสารทางเภสัชกรรม API หมายถึง สารออกฤทธิ์สำคัญทางยา (active pharmaceutical ingredient) ไม่ใช่ Application Programming Interface ในทางไอที
- การละเลยการจัดประเภทระดับชาติ วัสดุที่ได้รับการจัดประเภทเป็น API ในประเทศหนึ่ง อาจได้รับการควบคุมแตกต่างออกไปในอีกประเทศหนึ่ง
การจัดประเภทจะได้รับการตัดสินเป็นรายกรณีโดยหน่วยงานที่มีอำนาจของตลาดที่คุณส่งมอบสินค้า ดังนั้นโปรดตรวจสอบกฎระเบียบปัจจุบันและสอบถามหน่วยงานโดยตรงเมื่อวัสดุนั้นคาบเกี่ยวอยู่ตรงเส้นแบ่ง