Hoạt chất dược (API) là gì, tá dược là gì, và hoa cần sa được xếp vào đâu

[BioSphere_Solutions]

Trong quản lý dược, hoạt chất dược (active pharmaceutical ingredient – API) là chất trong thuốc có nhiệm vụ tạo ra tác dụng điều trị. Chất này còn được gọi là dược chất (drug substance). Luật của Liên minh châu Âu (EU) gọi nó là “hoạt chất” (active substance). Thuốc thành phẩm còn có những thành phần khác. Trừ bao bì ra, tất cả các thành phần đó đều là tá dược (excipient). Tá dược không có mục đích tạo tác dụng điều trị, ví dụ dầu nền hoặc chất tạo hương.

Quy định quốc tế về sản xuất API nằm trong bộ hướng dẫn ICH Q7. ICH là một hội đồng quốc tế. Tại đây, các cơ quan quản lý dược và ngành dược cùng thống nhất các hướng dẫn kỹ thuật chung. ICH Q7 là hướng dẫn về thực hành sản xuất tốt (GMP). GMP là bộ quy tắc chất lượng mà nhà máy phải theo. Nhờ đó, lô thuốc nào cũng được làm theo cùng một cách và đều an toàn.

ICH Q7 định nghĩa API theo ba điều kiện:

• Là một chất, hoặc hỗn hợp nhiều chất, dùng để sản xuất chế phẩm thuốc (thuốc thành phẩm).
• Trở thành thành phần có hoạt tính của chế phẩm thuốc đó.
• Có mục đích tạo tác dụng dược lý (tác động lên cách cơ thể vận hành) hoặc một tác dụng trực tiếp khác. Tác dụng đó có thể là chẩn đoán, chữa khỏi, làm giảm nhẹ, điều trị hoặc phòng bệnh. Nó cũng có thể là làm thay đổi cấu trúc hay chức năng của cơ thể.

Ghi chú của người dịch: Phần lớn người trồng ở Thái Lan và Đông Nam Á sẽ không bao giờ tự làm thuốc. Nhưng nếu bạn bán hoa cho công ty chiết xuất, bệnh viện hay nhà sản xuất thuốc thì các thuật ngữ này quyết định vụ trồng của bạn phải theo quy tắc chất lượng nào. Giấy tờ của bên mua có thể gọi hoa của bạn là “nguyên liệu ban đầu” (starting material), “hoạt chất” (active substance) hoặc “thành phẩm” (finished product). Mỗi tên gọi đi kèm hồ sơ và khâu kiểm tra khác nhau. Ở phía farm, tiêu chuẩn tương ứng là thực hành tốt trồng trọt và thu hái (GACP). GACP là tiêu chuẩn chất lượng cho việc trồng và thu hoạch cây dược liệu. Thái Lan có tiêu chuẩn GACP riêng cho cần sa. Hãy hỏi từng bên mua xem họ có yêu cầu farm của bạn phải có chứng nhận GACP không.

Việc cần làm trước tiên: liệt kê mọi bên đang mua hoa của bạn. Cạnh mỗi tên, ghi bên mua sẽ dùng hoa để làm gì: cấp phát cho bệnh nhân, đem chiết xuất, hay cho vào một sản phẩm thảo dược. Bạn sẽ dùng danh sách này ở các mục bên dưới.

Các định nghĩa chính thức trong một bảng

Bảng dưới đây gom định nghĩa từ hai văn bản. Văn bản thứ nhất là ICH Q7. Văn bản thứ hai là Chỉ thị 2001/83/EC (Directive 2001/83/EC), luật chính của EU về thuốc dùng cho người. Cột ví dụ chỉ để minh hoạ cho từng thuật ngữ.

Thuật ngữ	Nghĩa (nguồn)	Ví dụ
API / hoạt chất	Chất có mục đích trở thành thành phần có hoạt tính của một sản phẩm thuốc (ICH Q7; Directive 2001/83/EC)	Cannabidiol (CBD) tinh khiết dùng để làm dung dịch uống
Tá dược	Mọi thành phần của sản phẩm thuốc, trừ hoạt chất và vật liệu bao bì (Directive 2001/83/EC)	Dầu nền hoặc chất tạo hương trong dung dịch đó
Chế phẩm thuốc (sản phẩm thuốc)	Dạng bào chế đã nằm trong bao bì trực tiếp cuối cùng, sẵn sàng để bán (ICH Q7)	Chai thuốc đã đóng và dán nhãn
Chất trung gian (intermediate)	Vật liệu tạo ra trong quá trình làm API. Vật liệu này còn phải biến đổi phân tử hoặc tinh chế thêm mới thành API (ICH Q7)	Dịch chiết thô từ cây đang chờ tinh chế
Nguyên liệu ban đầu của API (API starting material)	Nguyên liệu thô, chất trung gian hoặc API dùng để làm ra một API. Nó trở thành một phần đáng kể trong cấu trúc phân tử của API cuối cùng (ICH Q7)	Chủ yếu liên quan khi API được làm bằng tổng hợp hoá học

Hai thuật ngữ trong bảng cần giải thích thêm. “Dạng bào chế” là dạng thuốc mà bệnh nhân dùng, ví dụ dung dịch uống hoặc viên nang. “Bao bì trực tiếp” là vật chứa chạm vào thuốc, ví dụ cái chai.

Luật EU còn nói rõ hơn về cách hoạt chất tác động. Hoạt chất tác động lên cơ thể theo một trong ba cách: dược lý, miễn dịch (qua hệ miễn dịch) hoặc chuyển hoá (qua các phản ứng hoá học trong cơ thể). Tác động này giúp phục hồi, điều chỉnh hoặc thay đổi chức năng của cơ thể. Hoạt chất cũng có thể được dùng để chẩn đoán bệnh.

Cả hai văn bản đều dựa trên cùng một ý: mục đích sử dụng. Một chất là API vì vai trò mà nó được giao trong sản phẩm thuốc. Chỉ dựa vào thành phần hoá học thì không xác định được nó có phải API hay không.

Việc cần làm: bản yêu cầu kỹ thuật (specification) hoặc hợp đồng của bên mua có thể dùng chữ “API”, “intermediate” hay “starting material”. Khi gặp những chữ này, hãy đối chiếu từng chữ với bảng trên. Nhờ vậy bạn biết bên mua coi hàng của bạn là phần có hoạt tính của thuốc hay chỉ là một công đoạn trước đó.

API phải theo quy tắc GMP nào

API có hướng dẫn GMP riêng:

• Ở EU, đó là Phần II của EudraLex Tập 4 (Volume 4). EudraLex là bộ sưu tập các quy định về thuốc của EU, trong đó Tập 4 chứa các hướng dẫn GMP. Phần II có tên “Basic requirements for active substances used as starting materials” (Yêu cầu cơ bản đối với hoạt chất dùng làm nguyên liệu ban đầu).
• Theo PIC/S, quy tắc cho API cũng nằm ở Phần II của hướng dẫn GMP. PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme – Chương trình hợp tác thanh tra dược phẩm) là mạng lưới các cơ quan thanh tra dược quốc gia dùng chung một hướng dẫn GMP. Nội dung Phần II của PIC/S lấy từ ICH Q7, được PIC/S chấp nhận năm 2001.

ICH Q7 áp dụng cho API được làm theo bất kỳ cách nào dưới đây, hoặc kết hợp nhiều cách:

• tổng hợp hoá học;
• chiết xuất;
• nuôi cấy tế bào hoặc lên men;
• thu hồi từ nguồn tự nhiên (tách chất cần lấy ra khỏi vật liệu tự nhiên, ví dụ cây cỏ).

Chiết xuất và nguồn tự nhiên đều nằm trong phạm vi này. Vì vậy, hướng dẫn này áp dụng cho bất kỳ ai tách cannabinoid ra từ nguyên liệu cây.

ICH Q7 còn có một bảng liệt kê các bước sản xuất của từng loại API. Có ba dòng liên quan tới cây:

• API chiết xuất từ cây, và dịch chiết thảo dược dùng làm API (hai dòng riêng). Các bước lần lượt là: thu hái cây → cắt và chiết lần đầu → tinh chế hoặc chiết thêm → xử lý vật lý → đóng gói.
• “API là thảo dược đã cắt nhỏ hoặc tán bột” (API consisting of comminuted or powdered herbs). “Comminuted” nghĩa là cắt hoặc nghiền thành mảnh nhỏ. Dòng này cho thấy trong một số trường hợp, chính nguyên liệu cây có thể là API.

ICH Q7 không áp dụng cho những bước diễn ra trước khi nguyên liệu ban đầu của API (đã được xác định rõ) đi vào quy trình.

Ghi chú của người dịch: Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Thái Lan (Thai FDA, อย.) là cơ quan thành viên của PIC/S từ tháng 8/2016. Hãy hỏi Thai FDA hoặc bên chiết xuất xem PIC/S GMP Phần II có áp dụng cho một API cannabinoid cụ thể làm tại Thái hay không. Nếu có, bên chiết xuất ở Thái làm API cannabinoid cho thuốc sẽ phải theo quy tắc Phần II như mô tả ở trên. Việc trồng cây diễn ra trước khi nguyên liệu ban đầu của API đi vào quy trình, nên farm nằm ngoài phạm vi ICH Q7. Mục về hoa bên dưới cho biết tiêu chuẩn nào được áp cho các bước ở farm.

Việc cần làm: nếu bạn cung cấp hàng cho bên chiết xuất, hãy hỏi họ hai câu. Cơ sở của họ theo hướng dẫn GMP nào? GMP của họ bắt đầu từ bước nào? Câu trả lời cho bạn biết hồ sơ của bạn dừng ở đâu và hồ sơ của họ bắt đầu từ đâu.

Khi nào cannabinoid là API

Trường hợp rõ ràng nhất là các cannabinoid đơn chất, xác định rõ, dùng để làm thuốc đã được cấp phép (phê duyệt chính thức):

• Dronabinol là delta-9-THC tổng hợp (làm trong phòng thí nghiệm). Đây là hoạt chất của Marinol và Syndros, hai loại thuốc được phê duyệt tại Mỹ.
• Nabilone là hợp chất tổng hợp có cấu trúc gần giống THC. Đây là hoạt chất của Cesamet.
• Cannabidiol (CBD): Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US FDA), cơ quan quản lý thuốc của Mỹ, mô tả Epidiolex là thuốc chứa dược chất CBD ở dạng tinh khiết.

Các tiêu chuẩn chất lượng chính thức cũng cho thấy điều này. Dược điển (pharmacopoeia) là sách chính thức ghi tiêu chuẩn chất lượng của thuốc và nguyên liệu làm thuốc. Mỗi tiêu chuẩn trong đó gọi là một chuyên luận (monograph). Chuyên luận liệt kê các phép thử và giới hạn mà nguyên liệu phải đạt. Dược điển châu Âu (European Pharmacopoeia) đã thông qua hai chuyên luận: “Cannabis flower” (hoa cần sa) và “Cannabidiol isolated from Cannabis sativa L.” (cannabidiol tách từ Cannabis sativa L.). Cả hai bắt đầu áp dụng từ ngày 1/7/2024.

Chuyên luận chỉ đặt ra yêu cầu về chất lượng. Đạt chuyên luận không làm cho một lô hàng trở thành API. Một nguyên liệu là API hay không phụ thuộc vào hai yếu tố: nó được dùng vào việc gì, và nó được làm theo GMP nào.

Ghi chú của người dịch: Ở Thái Lan, dịch chiết có quy định cấp phép riêng. Quy định cấp Bộ (กฎกระทรวง) về dịch chiết cần sa hoặc gai dầu B.E. 2569 có hiệu lực từ ngày 26/4/2026. Giấy phép cho dịch chiết chứa trên 0,2% THC chỉ cấp cho ba nhóm. Nhóm thứ nhất là pháp nhân Thái (công ty đã đăng ký hoặc tổ chức có tư cách pháp nhân khác). Pháp nhân này không được thuộc diện “nước ngoài” theo Luật Kinh doanh của người nước ngoài (Foreign Business Act) B.E. 2542. Hai nhóm còn lại là cơ quan nhà nước và Hội Chữ thập đỏ Thái Lan. Vì vậy, dịch chiết THC cao làm tại Thái phải có giấy phép này, bên cạnh việc đáp ứng các yêu cầu GMP (nếu có).

Việc cần làm: trước khi bán hoa hoặc sinh khối (biomass – phần cây dùng làm nguyên liệu chiết) cho bên chiết xuất, hãy xin xem giấy phép dịch chiết của họ. Hỏi thêm chứng nhận GMP (nếu có) của cơ sở sẽ chế biến hàng của bạn. Nhờ đó bạn biết hàng của mình có đi vào một quy trình được cấp phép và kiểm soát chất lượng hay không.

Hoa cần sa có phải là API không?

Nếu hiểu API theo nghĩa hẹp là một phân tử xác định thì hoa không phải API. Nói chính xác thì còn tuỳ vào cách hoa được sử dụng. Các hướng dẫn GMP cũng nói như vậy:

• ICH Q7 ghi rằng mỗi nước xếp loại API về mặt pháp lý theo cách khác nhau. Nếu nước sản xuất hoặc nước sử dụng coi một nguyên liệu là API thì nguyên liệu đó nên được làm theo ICH Q7.
• Phụ lục 7 (Annex 7) trong hướng dẫn GMP của EU và PIC/S nói về thuốc thảo dược và nói thẳng hơn. Nguyên liệu thảo dược được xếp loại GMP tuỳ theo cách bên giữ giấy phép sản xuất (công ty được cấp phép làm thuốc) sử dụng nó. Nguyên liệu có thể được xếp là hoạt chất, chất trung gian hoặc thành phẩm.

Thực tế thường gặp ba tình huống:

1. Hoa là thành phẩm. Hoa khô cấp phát cho bệnh nhân chính là thuốc. Nó không phải nguyên liệu để đưa vào một loại thuốc khác.
2. Hoa là nguyên liệu ban đầu. Hoa đem đi chiết xuất là nguyên liệu thảo dược đứng đầu một quy trình làm API hoặc làm chất trung gian.
3. Hoa là hoạt chất của một sản phẩm thảo dược. Thảo dược cắt nhỏ hoặc tán bột có thể được công bố là hoạt chất. Điều này chỉ đúng khi sản phẩm và quy định của nước đó xếp nó như vậy.

Phụ lục 7 cũng có một bảng cho thấy phần việc của farm dừng ở đâu và GMP bắt đầu từ đâu:

• Trồng trọt, thu hái và thu hoạch thuộc GACP.
• Cắt nhỏ thêm và làm khô thuộc GMP.

Ghi chú của người dịch: Ở Thái Lan, hoa cần sa (ช่อดอกกัญชา) là thảo dược được kiểm soát. Quy định này đến từ Thông báo của Bộ Y tế Công cộng về thảo dược được kiểm soát (cần sa) B.E. 2568. Thông báo được ban hành theo Luật Bảo vệ y học cổ truyền Thái (Thai Traditional Medicine Protection Act) B.E. 2542 và có hiệu lực từ ngày 26/6/2025. Hoa chỉ được bán khi có đơn thuốc PT 33 (ภ.ท.33), mỗi lần tối đa đủ dùng 30 ngày. Cấm quảng cáo hoa và cấm bán hoa trực tuyến. Quy định cấp Bộ về thảo dược được kiểm soát (số 2) B.E. 2569 có hiệu lực từ ngày 30/4/2026. Quy định này siết chặt tiêu chí cấp phép đối với hoa cần sa.

Ghi chú của người dịch: Hoa cấp phát theo đơn PT 33 gần nhất với tình huống 1 ở trên. Hãy hỏi bên mua và cơ quan cấp phép xem trong trường hợp của bạn, khâu cắt nhỏ và làm khô theo GMP hay GACP. Dù theo chuẩn nào, làm khô vẫn là khâu dễ hỏng chất lượng vì trời nóng ở Thái và độ ẩm cao vào mùa mưa. Bài Làm khô khi độ ẩm 85–95% so sánh các cách bố trí làm khô thực tế, phù hợp với điều kiện ở Thái.

Việc cần làm:

• Trước khi ký hợp đồng cung cấp, hãy thống nhất bằng văn bản xem hoa của bạn sẽ đóng vai trò nào trong ba vai trò trên. Vai trò này quyết định bên mua sẽ kiểm tra bạn theo tiêu chuẩn nào.
• Lưu đầy đủ hồ sơ GACP cho khâu trồng và thu hoạch. Phụ lục 7 xếp các bước này về phía farm.
• Ghi cả nhật ký phun thuốc. Chỉ dùng thuốc BVTV đã đăng ký với Cục Nông nghiệp Thái (กรมวิชาการเกษตร) và chỉ dùng đúng theo hướng dẫn trên nhãn.
• Ghi nhiệt độ và độ ẩm phòng làm khô mỗi ngày. Nếu sau này bên mua yêu cầu làm khô đạt mức GMP, bản ghi này cho thấy từng lô đã được làm khô ra sao.
• Hỏi bên mua có muốn tự làm khâu cắt nhỏ và làm khô tại cơ sở GMP của họ không.

Năm lỗi thường gặp

• Gọi mọi isolate là API. Isolate là một cannabinoid đơn chất được tinh chế ra từ cây, ví dụ CBD isolate. Isolate cung cấp cho việc sản xuất thuốc được yêu cầu phải làm theo GMP dành cho API. Đó là Phần II của EU hoặc PIC/S, dựa trên ICH Q7. Riêng độ tinh khiết cao thì không làm cho isolate trở thành API.
• Coi tá dược là không quan trọng. Tá dược là một phần của sản phẩm thuốc. Quy định của EU và PIC/S buộc nhà sản xuất kiểm soát cả tá dược lẫn nhà cung cấp tá dược. Việc kiểm soát này phải dựa trên một bản đánh giá rủi ro chất lượng chính thức. Đó là bản phân tích bằng văn bản về những sự cố có thể xảy ra với từng tá dược và mức độ nghiêm trọng của chúng.
• Nghĩ rằng hoa chất lượng cao tự động là API. Tuỳ cách dùng, hoa có thể là thành phẩm, nguyên liệu ban đầu hoặc hoạt chất.
• Nhầm chữ viết tắt. Trong tài liệu dược, API là hoạt chất dược (active pharmaceutical ingredient). Nó không phải “giao diện lập trình ứng dụng” (application programming interface), thuật ngữ trong phần mềm.
• Bỏ qua cách xếp loại của từng nước. Nước này có thể coi một nguyên liệu là API, trong khi nước khác lại quản lý nó theo cách khác.

Ghi chú của người dịch: Điểm cuối cùng quan trọng nhất nếu bạn bán hàng ra nước ngoài. Nguyên liệu được coi là thành phẩm ở Thái có thể bị xếp là nguyên liệu ban đầu ở nước của bên mua. Topic con đường xuất khẩu nói về những thứ mà bên mua y tế ở nước ngoài thường kiểm tra.

Việc cần làm: dùng năm điểm này làm danh sách kiểm tra mỗi khi đọc bản yêu cầu kỹ thuật hoặc hợp đồng của bên mua.

Ai quyết định, và bước tiếp theo

Việc xếp loại do cơ quan có thẩm quyền (cơ quan nhà nước quản lý thuốc) ở thị trường bạn cung cấp hàng quyết định, theo từng trường hợp. Hãy kiểm tra quy định hiện hành của cơ quan đó. Nếu nguyên liệu nằm giữa hai loại, hãy hỏi thẳng cơ quan đó.

Ghi chú của người dịch: Quy định của Thái vẫn đang thay đổi. Dự thảo Luật Kiểm soát cần sa chưa thành luật. Nội các đã thông qua dự thảo ngày 22/9/2026 và chuyển lên Hạ viện. Khi dự thảo chưa thành luật, Thông báo và các quy định cấp Bộ nêu trên vẫn còn áp dụng. Trước khi dựa vào bất kỳ cách xếp loại nào, hãy hỏi cơ quan Thái đã cấp giấy phép cho bạn.

Các bước tiếp theo:

1. Với từng bên mua, ghi lại họ sẽ dùng hoa của bạn vào việc gì. Từ đó bạn biết hoa đóng vai trò nào trong ba vai trò.
2. Hỏi từng bên mua xem họ theo hướng dẫn GMP nào và GMP bắt đầu từ bước nào. Câu trả lời cho thấy trách nhiệm của bạn dừng ở đâu.
3. Lưu hồ sơ GACP cho khâu trồng và thu hoạch, gồm cả nhật ký phun thuốc và số đo phòng làm khô. Bên mua y tế sẽ kiểm tra (audit) chính những hồ sơ này.
4. Nếu nguyên liệu của bạn nằm giữa hai loại, hãy gửi câu hỏi bằng văn bản tới cơ quan có thẩm quyền và giữ lại thư trả lời. Nếu sau này có người đặt lại vấn đề xếp loại, câu trả lời bằng văn bản sẽ bảo vệ bạn.

Bạn có đang cung cấp hoa hoặc sinh khối cho bên mua y tế hay bên chiết xuất không? Hãy chia sẻ ngay dưới topic này họ đã yêu cầu bạn những hồ sơ gì. Như vậy người trồng khác sẽ biết bên mua thực tế đòi hỏi những gì.

Tài liệu tham khảo

• ICH Q7: hướng dẫn GMP cho hoạt chất dược (định nghĩa, phạm vi áp dụng và bảng các bước sản xuất API).
• Directive 2001/83/EC (luật EU về sản phẩm thuốc dùng cho người): định nghĩa hoạt chất và tá dược.
• EudraLex Tập 4, Phần II: “Basic requirements for active substances used as starting materials” (Yêu cầu cơ bản đối với hoạt chất dùng làm nguyên liệu ban đầu).
• Hướng dẫn GMP của PIC/S, Phần II (dựa trên ICH Q7, được PIC/S chấp nhận năm 2001).
• Hướng dẫn GMP của EU và PIC/S, Phụ lục 7 (sản phẩm thuốc thảo dược): cách xếp loại nguyên liệu thảo dược và ranh giới giữa GACP và GMP.
• Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US FDA): mô tả Epidiolex là thuốc chứa dược chất CBD ở dạng tinh khiết.
• Dược điển châu Âu: chuyên luận “Cannabis flower” và “Cannabidiol isolated from Cannabis sativa L.” (áp dụng từ ngày 1/7/2024).
• Thông báo của Bộ Y tế Công cộng về thảo dược được kiểm soát (cần sa) B.E. 2568 (Thái Lan).
• Quy định cấp Bộ về dịch chiết cần sa hoặc gai dầu B.E. 2569 (Thái Lan).
• Quy định cấp Bộ về thảo dược được kiểm soát (số 2) B.E. 2569 (Thái Lan).