Hoạt chất dược phẩm (API), còn gọi là dược chất (drug substance) hoặc trong luật của EU là hoạt chất (active substance), là thành phần trong thuốc có nhiệm vụ tạo ra tác dụng điều trị. Hướng dẫn GMP quốc tế về API (ICH Q7) định nghĩa API là bất kỳ chất hoặc hỗn hợp các chất nào được định hướng sử dụng trong sản xuất một thành phẩm dược phẩm và trở thành thành phần hoạt tính của sản phẩm đó, nhằm mang lại hoạt tính dược lý hoặc tác dụng trực tiếp khác trong chẩn đoán, chữa bệnh, giảm nhẹ, điều trị hoặc phòng ngừa bệnh tật, hoặc làm ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của cơ thể. Mọi thành phần khác trong thuốc thành phẩm, ngoại trừ bao bì, đều là tá dược.
Các định nghĩa chính thức khi so sánh đối chiếu
| Thuật ngữ | Định nghĩa và nguồn | Ví dụ minh họa |
|---|---|---|
| API / Hoạt chất | Chất được định hướng trở thành thành phần hoạt tính của một sản phẩm thuốc (ICH Q7; Directive 2001/83/EC) | Cannabidiol tinh khiết dùng để sản xuất dung dịch uống |
| Tá dược | Bất kỳ thành phần nào của sản phẩm thuốc không phải là hoạt chất và vật liệu bao bì (Directive 2001/83/EC) | Dầu dẫn hoặc chất tạo hương vị trong dung dịch đó |
| Thành phẩm dược phẩm (Drug product) | Dạng phân liều trong bao bì tiếp xúc trực tiếp cuối cùng được định hướng để lưu hành (ICH Q7) | Chai thuốc đã đóng đầy và dán nhãn |
| Bán thành phẩm trung gian (Intermediate) | Vật liệu được tạo ra trong quá trình chế biến API, trải qua sự thay đổi phân tử hoặc tinh chế tiếp theo trước khi trở thành API (ICH Q7) | Chiết xuất thô đang chờ tinh chế |
| Nguyên liệu đầu vào của API | Nguyên liệu thô, bán thành phẩm trung gian hoặc API được sử dụng để sản xuất API và được cấu thành như một mảnh cấu trúc quan trọng (ICH Q7) | Chủ yếu liên quan đến các quy trình tổng hợp hóa học |
Cách diễn đạt của EU bổ sung thêm rằng hoạt chất có nhiệm vụ tạo ra tác động dược lý, miễn dịch hoặc chuyển hóa, giúp phục hồi, điều chỉnh hoặc sửa đổi các chức năng sinh lý, hoặc để thực hiện chẩn đoán y khoa. Ý tưởng then chốt trong cả hai văn bản là mục đích sử dụng: một chất là API do vai trò mà nó được quy định trong một sản phẩm thuốc.
Các quy định GMP nào áp dụng cho API
API có hướng dẫn GMP riêng. Tại EU, đó là Phần II của EudraLex Tập 4, “Các yêu cầu cơ bản đối với hoạt chất sử dụng làm nguyên liệu đầu vào”. Hướng dẫn của PIC/S cũng xếp các quy định API vào Phần II, và PIC/S đã tiếp thu văn bản đó từ ICH Q7 (được thông qua vào năm 2001). Phạm vi của ICH Q7 bao gồm các API được sản xuất bằng phương pháp tổng hợp hóa học, chiết xuất, nuôi cấy tế bào hoặc lên men, thu hồi từ các nguồn tự nhiên, hoặc bất kỳ sự kết hợp nào của các phương pháp này. Do đó, chiết xuất và các nguồn tự nhiên nằm hoàn toàn trong phạm vi này, điều này rất quan trọng đối với bất kỳ ai phân lập cannabinoid từ thực vật.
ICH Q7 cũng chứa một bảng ánh xạ các bước của các loại hình sản xuất API khác nhau. Đối với API được chiết xuất từ nguồn thực vật và đối với các chiết xuất thảo dược được sử dụng làm API, chuỗi công đoạn kéo dài từ việc thu hái cây trồng, qua khâu cắt nhỏ và chiết xuất ban đầu đến tinh chế, xử lý cơ học và đóng gói. Bảng này cũng liệt kê “API bao gồm thảo dược đã cắt nhỏ hoặc tán bột”, điều này cho thấy vật liệu thực vật trong một số bối cảnh nhất định có thể chính là API. Hướng dẫn này không áp dụng cho các bước trước khi nguyên liệu đầu vào API đã xác định được đưa vào quy trình.
Khi nào một cannabinoid là một API
Các trường hợp rõ ràng nhất là các chất cannabinoid đơn lẻ, được xác định rõ ràng được sử dụng để sản xuất thuốc đã được cấp phép:
- Dronabinol, một delta-9-THC tổng hợp, là hoạt chất trong các sản phẩm Marinol và Syndros tại Mỹ.
- Nabilone, một hợp chất tổng hợp có cấu trúc tương tự THC, là hoạt chất trong Cesamet.
- Cannabidiol: Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) mô tả Epidiolex có chứa một dạng tinh khiết của dược chất CBD.
Các tiêu chuẩn dược điển cũng phù hợp với bức tranh này. Dược điển Châu Âu đã thông qua các chuyên luận cho Hoa cần sa và Cannabidiol phân lập từ Cannabis sativa L., với ngày áp dụng là 1 tháng 7 năm 2024. Một chuyên luận sẽ thiết lập các yêu cầu chất lượng; bản thân nó không làm cho một lô sản xuất trở thành API. Trạng thái đó đến từ cách vật liệu được sử dụng và tiêu chuẩn GMP mà nó được sản xuất.
Hoa cần sa có phải là API không?
Không theo nghĩa hẹp của một phân tử đơn lẻ được xác định, nhưng câu trả lời chính xác là nó phụ thuộc vào mục đích sử dụng, và các hướng dẫn cũng khẳng định như vậy. ICH Q7 lưu ý rằng phân loại pháp lý của một vật liệu có phải là API hay không sẽ khác nhau trên khắp thế giới, và nếu một vật liệu được phân loại là API ở quốc gia nơi nó được sản xuất hoặc sử dụng, nó phải được sản xuất theo hướng dẫn này. Phụ lục thảo dược của EU và PIC/S (Phụ lục 7) còn trực diện hơn: Phân loại GMP của vật liệu thảo dược phụ thuộc vào cách đơn vị sở hữu giấy phép sản xuất sử dụng nó, và nó có thể được phân loại là hoạt chất, bán thành phẩm trung gian hoặc thành phẩm.
Trong thực tế, điều đó tạo ra ba tình huống phổ biến:
- Hoa cần sa là thành phẩm. Hoa sấy khô được cấp phát cho bệnh nhân chính là bản thân thuốc, chứ không phải là một thành phần đưa vào sản xuất thuốc.
- Hoa cần sa là nguyên liệu đầu vào. Hoa cần sa chuẩn bị đưa vào chiết xuất là vật liệu thảo dược ở giai đoạn bắt đầu của quy trình sản xuất API hoặc bán thành phẩm trung gian.
- Hoa cần sa là hoạt chất của một sản phẩm thảo dược. Thảo dược đã cắt nhỏ hoặc tán bột có thể là hoạt chất được công bố nếu sản phẩm và cơ quan quản lý tại tài phán đó xử lý theo hướng đó.
Bảng của Phụ lục 7 cũng đánh dấu ranh giới kết thúc của công đoạn nông nghiệp: canh tác, thu hái và thu hoạch thuộc phạm vi Thực hành Nông nghiệp và Thu hái Tốt (GACP), còn GMP sẽ áp dụng cho các bước cắt và phơi sấy tiếp theo.
Các sai lầm phổ biến
- Gọi bất kỳ chất phân lập nào là API. Một chất cannabinoid isolate được cung cấp để sản xuất thuốc dự kiến phải được sản xuất theo tiêu chuẩn GMP đối với API (EU hoặc PIC/S Phần II, dựa trên ICH Q7). Chỉ riêng độ tinh khiết không làm cho nó trở thành API.
- Coi tá dược là không quan trọng. Chúng là một phần của sản phẩm thuốc, và các quy định của EU cũng như PIC/S yêu cầu tá dược và nhà cung cấp tá dược phải được kiểm soát dựa trên việc đánh giá rủi ro chất lượng đã được chính thức hóa.
- Cho rằng hoa cần sa chất lượng cao tự động là API. Nó có thể là thành phẩm, nguyên liệu đầu vào hoặc hoạt chất, tùy thuộc vào mục đích sử dụng.
- Nhầm lẫn từ viết tắt. Trong các văn bản dược phẩm, API có nghĩa là active pharmaceutical ingredient (hoạt chất dược phẩm), không phải là application programming interface (giao diện lập trình ứng dụng).
- Bỏ qua phân loại của từng quốc gia. Một vật liệu được xử lý như một API ở quốc gia này có thể được quản lý theo cách khác ở quốc gia khác.
Việc phân loại được quyết định theo từng trường hợp bởi cơ quan có thẩm quyền của thị trường mà bạn cung cấp, vì vậy hãy kiểm tra các quy định hiện hành và hỏi trực tiếp cơ quan đó khi vật liệu nằm ở ranh giới chưa rõ ràng.