大麻とてんかん：カンナビジオールが実際にすること、しないこと
てんかんは、世界中のどこでも大麻由来の医薬品がすべての規制基準をクリアした唯一の適応症であり、その承認はニュースの見出しが示唆するよりもはるかに限定的です。
1. てんかんが唯一承認されたカンナビノイドの適応症となった理由
大麻は、観察による証拠に基づき、痛み、不安、吐き気、その他多くの症状に対して提案されてきました。てんかんは手続き上の理由から異なります。28日間の発作回数は明確な数値であり、また3つの重度な小児症候群は定義上薬剤耐性があるため、既存の薬を継続したまま、その上にカンナビジオールまたは同等のプラセボを追加投与するという、無作為化プラセボ対照の**アドオン（追加投与）**試験が倫理的に許容されたのです。
2. 承認された精製カンナビジオール医薬品
どの規制当局が、いつ承認したか
この薬は、現在Jazz Pharmaceuticalsの一部となっているGW Pharmaceuticalsの精製カンナビジオール経口液で、米国ではEpidiolex、欧州とオーストラリアではEpidyolexとして販売されています。製薬グレードで、濃度が規定されており、テトラヒドロカンナビノールはごくわずかです。
米国食品医薬品局 (FDA)は、2018年にレノックス・ガストー症候群とドラベ症候群に対してこれを承認し、2020年8月には結節性硬化症複合体を追加しました。現在、添付文書ではこれら3つの疾患すべてについて1歳から適用可能としています。欧州委員会は2019年9月19日にこれを承認しましたが、重要な文言の違いがあります。欧州では、これら2つの症候群は2歳から、クロバザムとの併用に限り認可されています。結節性硬化症の適応は、その条件なしで2021年4月に続きました。オーストラリアは2020年9月に、カナダは2023年12月に登録しました。てんかんに対して、大麻または一般的なカンナビジオールをカバーする承認はありません。
添付文書に記載されている3つの症候群
| 特徴 | ドラベ症候群 | レノックス・ガストー症候群 | 結節性硬化症複合体 |
|---|---|---|---|
| 性質 | 遺伝性脳症、多くはSCN1A関連 | 幼児期からの複数の発作タイプ | 良性腫瘍を伴う多臓器疾患 |
| カウントされるエンドポイント | けいれん発作 | 転倒発作（強直性または失立性転倒） | 関連するすべての発作 |
| 承認 | 2018年米国、2019年欧州 | 2018年米国、2019年欧州 | 2020年米国、2021年欧州 |
3. ピボタル試験が測定し、発見したもの
各研究は4週間のベースライン・カウントを行い、その後患者を無作為に分け、通常3〜4種類の抗てんかん薬という既存の処方にカンナビジオールまたはプラセボを追加しました。プラセボ対照なしの減少率の数値は誤解を招くため、両方の群（アーム）を示しています。
| 試験 | 症候群、カウントされた発作 | 投与量 | カンナビジオール | プラセボ | 結果 |
|---|---|---|---|---|---|
| Devinsky 2017 | ドラベ、けいれん | 20 mg/kg/day | 38.9% | 13.3% | 差 −22.8ポイント, P=0.01 |
| Miller 2020 | ドラベ、けいれん | 10 および 20 mg/kg/day | ~49% および 46% | ~27% | P=0.0095, P=0.0299 |
| Devinsky 2018 | レノックス・ガストー、転倒 | 10 および 20 mg/kg/day | 37.2% および 41.9% | 17.2% | P=0.002, P=0.005 |
| Thiele 2018 | レノックス・ガストー、転倒 | 20 mg/kg/day | 43.9% | 21.8% | 差 −17.21, P=0.0135 |
| Thiele 2021 | 結節性硬化症、すべて | 25 および 50 mg/kg/day | 48.6% および 47.5% | 26.5% | P<0.001, P=0.002 |
誤解せずに数値を読み解く
プラセボ群は実薬なしでも13〜27パーセント減少しました。これは、重度のてんかんにおける変動、より詳細な日誌記入、平均への回帰、期待によるものです。薬の効果は列の間の差であり、約20〜25ポイントです。
レスポンダー（反応者）率も同様のことを示しています。最初のドラベ試験では、プラセボ群の27パーセントに対して、43パーセントが少なくとも50パーセントの減少を達成しましたが、これ単独では有意性には達しませんでした（P=0.08）。結節性硬化症では、レスポンダー率はプラセボ群の22パーセントに対して、25 mg/kg/dayで36パーセント、50 mg/kg/dayで40パーセントでした。発作消失はまれであり、ゼロに対する5パーセントでした。治療を受けた子どもの約半数はレスポンダーではなく、日本での第3相試験は2024年にエンドポイントに到達しませんでした。
4. 試験で使用された投与量（研究事実としての報告）
これらの数値は、検査室でのモニタリングを伴う監督下で研究が何を投与したかを記録したものです。これらは指示ではなく、ここにあるいかなる情報も投与の開始、中止、または計算に使用されるべきではありません。
ドラベ症候群とレノックス・ガストー症候群の試験では、段階的な用量調整（タイトレーション）によって到達した10および20 mg/kg/dayを調査しました。結節性硬化症の試験では25および50 mg/kg/dayを調査しました。処方情報では、レノックス・ガストー症候群およびドラベ症候群の維持量を10 mg/kg/day（最大20）、結節性硬化症複合体では25 mg/kg/dayと定めており、後者では高用量の方が効果は上がらず忍容性が低下しました。
用量調整（タイトレーション）、モニタリング、およびいかなる治療計画の変更も、担当の神経内科医に委ねられます。家族は決して自分たちの判断で既存の抗けいれん薬を減らしたり置き換えたりしてはなりません。確立された抗てんかん薬の突然の変更は重大な害を引き起こす可能性があります。
5. 無作為化試験で記録された副作用（有害事象）
添付文書のレノックス・ガストー症候群とドラベ症候群の試験データから（プラセボ群との比較）：傾眠は10 mg/kg/dayで23パーセント、20 mg/kg/dayで25パーセント（対してプラセボは8パーセント）。食欲減退は16および22パーセント（対して5パーセント）。下痢は9および20パーセント（対して9パーセント）であり、低用量では下痢はプラセボと比較してより一般的というわけではありませんでした。25 mg/kg/dayの結節性硬化症の試験では：下痢は31対25パーセント、食欲減退は20対12パーセント、傾眠は13対9パーセントでした。
肝酵素の上昇
基準値上限の3倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼの上昇は、レノックス・ガストーおよびドラベ試験において、カンナビジオール治療を受けた患者の13パーセントで発生しました（対するプラセボは1パーセント）。結節性硬化症試験では12パーセントでした。報告された副作用としてのトランスアミナーゼ上昇：10 mg/kg/dayで8パーセント、20で16パーセント（対してプラセボは3パーセント）。
このリスクは均一ではありません：治療用量において、添付文書ではこのような上昇が、バルプロ酸とクロバザムの両方を服用している患者の30パーセント、バルプロ酸のみの患者の21パーセント、クロバザムのみの患者の4パーセント、そしてどちらも服用していない患者の3パーセントに発生すると報告しています。3年間のドラベ症候群の延長試験では、315人の患者の21パーセントがこれを経験し、そのうち93パーセントがバルプロ酸を服用していました。
6. 状況を変える薬物相互作用
クロバザム、バルプロ酸、および酵素の状況
クロバザムはこれらの症候群で広く使用されているベンゾジアゼピンです。カンナビジオールは、クロバザムの活性代謝物であるN-デスメチルクロバザム（ノルクロバザム）をクリアランス（除去）するCYP2C19を中程度に阻害するため、ノルクロバザムが実質的に上昇します。Rogawskiは概ね2.5〜3倍の増加と説明しており、これはカンナビジオールに起因するとされる鎮静作用の一部がベンゾジアゼピンの作用であることを意味します。添付文書は処方医に対し、副作用が現れた場合にはクロバザムの用量減少を検討するよう助言しています。これは血中濃度モニタリングを伴う医師の決定であり、決して家族の決定ではありません。バルプロ酸はカンナビジオールの血中濃度をほとんど変化させませんが、肝酵素の上昇を明らかに引き起こします。
カンナビジオールはCYP2C19とCYP3A4によって代謝されます。CYP2C19を中程度に、CYP1A2およびUGT1A9を弱く阻害し、CYP2B6およびCYP2C8の基質と薬物相互作用を起こす可能性があります。
| 併用薬 | 何が起こるか | なぜ重要か |
|---|---|---|
| クロバザム | 活性代謝物N-デスメチルクロバザムが著しく上昇 | 鎮静作用の追加；効果の帰属が不明瞭に |
| バルプロ酸 | 肝酵素上昇の発生率が高まる | トランスアミナーゼのリスクの最大の単一要因 |
| スチリペントール | スチリペントールの曝露量が増加 | ドラベ症候群の治療計画で一般的 |
| エベロリムス | 曝露量が約2.5倍に増加 | 結節性硬化症において直接関連 |
7. 効果のどれくらいがクロバザムとの相互作用によるものだったのか？
2019年の『Epilepsy and Behavior』誌で、Rogawskiはオープンラベルのデータを取り上げました。これによると、クロバザムを服用している患者の51パーセントがレスポンダーであったのに対し、服用していない患者では27パーセントであり、カンナビジオールが独立した抗けいれん活性を全く持っているかどうかを示すためには対照試験が必要であると論じました。クロバザムの併用を要求する欧州の認可は、規制当局が回答を保留していることを意味します。それに対し、2020年の『Acta Neurologica Scandinavica』誌で、Devinskyらは714人の患者をカバーする4つの無作為化試験をプールし、クロバザムの有無にかかわらず、プラセボと比較して有意な減少を発見しました。サブグループ解析ではこの問題を解決することはできません。
8. 精製アイソレート（単離成分）とフルスペクトラム抽出物の比較
「全草のほうが優れている」という主張は、通常、1つの論文に遡ります。2018年に『Frontiers in Neurology』に掲載されたPamplona、da Silva、Coanによる観察データのメタアナリシスです。最も緩い基準である「何らかの改善」において、カンナビジオールを豊富に含む抽出物を使用した患者の71パーセントが改善したのに対し、精製カンナビジオールでは46パーセントでした。しかし、少なくとも50パーセントの減少という閾値では、その差は消滅しました（37対42パーセント）。平均用量は抽出物グループの方がはるかに低く、約6 mg/kg/dayに対して精製グループは25〜27 mg/kg/dayでした。
なぜ比較が決着していないのか
含まれたすべての研究は観察的かつ非盲検であり、プラセボ群はありませんでした。著者らが書いたように、反応のどれだけがプラセボ効果であるかを定量化することは不可能です。用量が比較可能ではなかったため、製剤と用量が交絡（混同）されています。期待バイアスの影響を最も受けやすい緩いエンドポイントでは、抽出物のほうが優れているように見えましたが、厳格なエンドポイントでは違いはありませんでした。無作為化された直接比較試験で決着したものは一つもありません。
9. 規制されていないカンナビジオール製品は別カテゴリーである
2017年の『Journal of the American Medical Association (JAMA)』において、Bonn-Millerらは31のオンライン企業から販売されている84のカンナビジオール製品をテストしました。ラベル記載量の10パーセント以内のカンナビジオールを含んでいたのは約30パーセントでした。約42パーセントは記載よりも多く、約26パーセントは少ない量でした。無視できない少数からテトラヒドロカンナビノールが検出されました。これはユーザーが子どもの場合には深刻です。
汚染と模造品
2017年10月から2018年1月の間に、ユタ州の公衆衛生当局は、カンナビジオールとして販売されていたにもかかわらず実際には合成カンナビノイドを含んでいた製品による52件の急性中毒を調査しました。約60パーセントが入院し、精神状態の変化、嘔吐、けいれんや震えが見られました。発作を抑えるために販売された製品が発作を引き起こしたのです。残留農薬、残留溶媒、重金属、微生物汚染などもさらなるリスクです。ウェルネスオイルは、手頃な価格の承認薬というわけではありません。てんかんに対するエビデンスは、規制された製品に付随するものであり、分子そのものに付随するものではないのです。
10. 正確に語られるシャーロット・フィジーの物語
シャーロット・フィジーは2006年10月18日にコロラド州で生まれ、生後3ヶ月頃に最初の発作を起こし、後にドラベ症候群と診断されました。多くの薬を試しても効果がなく、5歳になるまでに週に最大300回のけいれん発作があったと報告されています。2012年、彼女の家族はテトラヒドロカンナビノールが低くカンナビジオールが高い大麻抽出物（後にCharlotte’s Webと改名された品種からのもの）を入手し、発作が劇的に減少したと報告しました。2013年には、サンジェイ・グプタのCNNドキュメンタリー『Weed』に出演しました。彼女は2020年4月7日、肺炎によって引き起こされた発作の後、呼吸不全と心停止により13歳で亡くなりました。
それが証明したもの、証明しなかったもの
政策的な結果は迅速に現れました。家族はコロラド州に移住し、各管轄区域はカンナビジオール特化のアクセス法を可決し、その結果生じた圧力が上記の正式な試験の資金調達を可能にしました。
彼女のケースは、1人の子どもがカンナビジオールを豊富に含む抽出物を開始した後に劇的に改善したこと、そして単一のケースが10年にわたる委員会の活動よりも早く法律を変えることができることを証明しました。しかし、単一のケースでは不可能であるため、カンナビジオールの平均的な効果は証明していません。比較が行われなかったため、フルスペクトラム抽出物が精製されたものに勝ることも示していません。そして、用量や製剤を確立するものでもありませんでした。これは、それ以外の主張を一度もしなかったフィジー家への批判ではなく、その物語が後にどのように利用されたかに対する批判です。
11. いまだ確立されていないこと
成人の局所てんかんとテトラヒドロカンナビノールの役割
最も一般的な成人の薬剤耐性てんかんには、比較可能なエビデンス基盤がありません。2022年の『JAMA Network Open』における成人の局所てんかん患者を対象とした経皮投与カンナビジオールの追加無作為化試験では、プラセボとの間に差は見られませんでした。低用量で28日あたり2.51回の発作、高用量で2.59回に対し、プラセボでは2.49回でした（P=0.89 および P=0.32）。そのオープンラベルの延長試験では希望が持てる結果に見え、6ヶ月目までに60.8パーセントが少なくとも50パーセントの減少を達成しました。これが、延長試験がプラセボ群の代わりにはならない理由を示しています。テトラヒドロカンナビノールが発作を減少させることを示す無作為化された証拠はなく、また発達中の脳に対しては独自のリスクがあります。
長期的な転帰（アウトカム）
オープンラベルの延長試験は利用可能な中で最長の観察を提供しますが、プラセボ群はありません。315人の患者を対象とした3年間のドラベ症候群延長試験では、継続率は1年目で72パーセント、2年目で53パーセント、3年目で45パーセントでした。副作用は97パーセントによって報告され、最も一般的なのは下痢が43パーセント、発熱が39パーセント、食欲減退が31パーセントでした。小児期全体にわたる認知、発達、行動への影響は不明のままです。
12. 東南アジアの家族にとっての現実
タイの立場は2025年に急激に変化しました。2025年6月23日に署名され、2025年6月26日から発効した規制ハーブに関する保健省告示は、大麻の花穂を規制ハーブとして再分類し、供給を処方箋のみに限定しました（公式な書類、認定された医師、最大30日分、リフィル不可）。あらゆる経路での大麻の広告は禁止されています。タイの正当な供給元が子どものてんかん治療薬として大麻製品を販売しないのはそのためです。違反した供給には、最高1年の懲役、最高20,000バーツの罰金、またはその両方が科せられます。したがって、そのルートは通常の医療ルートとなります。すなわち、小児神経内科医、文書化された診断、認可されたシステム内での処方です。
タイにおける臨床経験は存在します。医療サービス局傘下の2つのセンター（タイ国立神経学研究所とクイーン・シリキット国立小児保健研究所）は、テトラヒドロカンナビノール1に対して少なくともカンナビジオール20の割合を含む製品を使用し、中央値5.6 mg/kg/dayで薬剤耐性てんかんの子ども14人を治療しました。中央値で18ヶ月継続した9人のうち、50パーセントのレスポンダー率はけいれん発作で50パーセント、全発作で43パーセントでした。副作用は一般的であり、傾眠64パーセント、発作の悪化43パーセント、過敏性42パーセント、食欲減退28パーセントでした。14人のうち5人が深刻な副作用のために中止し、そのうち1人は肝炎でした。これは対照のない試験であり、プラセボ群はありませんでした。
コスト、供給、そして国境を越える罠
承認された薬は高価であり、地域のあらゆる場所で登録されているわけではありません。それが利用できない場所では、家族は国産のカンナビジオール強化製剤を提供されるかもしれません。しかし、分子が名目上同じであっても、これらはピボタル試験で研究された製品ではありません。濃度、汚染物質、バッチの均一性、およびテトラヒドロカンナビノール含有量はすべて異なるため、試験のエビデンスをそのまま適用することはできません。また、誰もここで大麻を国境を越えて持ち運ぶべきではありません。東南アジアのいくつかの管轄区域では、所持と輸入に対して厳しい刑事罰が科せられます。
もしあなたのご家族が、診断、待機リスト、発作日記の記録、さらにもう一つの薬を試すべきかどうかの決断といった経験をされてきたのなら、あなたの経験はここにあるどの試験データの要約よりも、他の家族にとって価値があります。あなたのいる場所でのアクセス経路がどのようなものだったか、そしてどのようなモニタリングが含まれていたか教えてください。また、製品の推奨ではなく、実際の経験に基づいて話すようにお願いします。一つの点は妥協できません：抗てんかん薬の開始、中止、用量調整（タイトレーション）、または置き換えに関するあらゆる決定は、あなたのお子さんの担当神経内科医に委ねられるものであり、決してフォーラムのスレッドで決めるべきではありません。
この記事は、Asiannabis コミュニティの医療用大麻に関する教育シリーズの一部です。一般的な情報であり、医学的アドバイスではありません。治療に関する決定は免許を持った医師に委ねられます。内容は、医療用大麻が法的に許可されている管轄区域内での教育目的のためのものです。