大麻与癫痫：大麻二酚的真实功效与局限
癫痫是全球范围内唯一一个有大麻衍生药物完全跨越监管门槛获得批准的适应症——而且该批准的范围远比新闻头条所暗示的要窄得多。
1. 为什么癫痫成为唯一获批的大麻素适应症
基于观察性证据，大麻已被提议用于治疗疼痛、焦虑、恶心等多种疾病。由于程序上的原因，癫痫有所不同：每28天的癫痫发作次数是一个硬性指标。而且，由于三种严重的儿童期综合征在定义上就是抗药性的，因此随机、安慰剂对照的附加试验在伦理上是可以接受的，即儿童在保留现有药物的同时，额外服用大麻二酚或匹配的安慰剂。
2. 获批的纯化大麻二酚药物
哪些监管机构批准了它，以及在什么时候
该药物是来自 GW Pharmaceuticals（现为 Jazz Pharmaceuticals 的一部分）的纯化大麻二酚口服溶液，在美国以 Epidiolex 的商品名销售，在欧洲和澳大利亚则为 Epidyolex：制药级，浓度明确，四氢大麻酚含量可忽略不计。
美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2018 年批准其用于治疗 Lennox-Gastaut 综合征和 Dravet 综合征，并于 2020 年 8 月增加了结节性硬化症；其标签现在涵盖了一岁及以上的这三种疾病。欧盟委员会于 2019 年 9 月 19 日批准了该药物，但措辞上有一个重要的区别：在欧洲，这两种综合征只有在与氯巴占（clobazam）联合使用的情况下才获批，适用年龄为两岁起。结节性硬化症的适应症随后在 2021 年 4 月获批，且没有该附加条件；澳大利亚于 2020 年 9 月对其进行了注册，加拿大则是 2023 年 12 月。没有任何批准涵盖将大麻或普遍意义上的大麻二酚用于治疗癫痫。
标签上的三种综合征
| 特征 | Dravet 综合征 | Lennox-Gastaut 综合征 | 结节性硬化症 |
|---|---|---|---|
| 性质 | 遗传性脑病，通常与 SCN1A 基因相关 | 从幼儿期开始的多种癫痫发作类型 | 伴有良性肿瘤的多系统疾病 |
| 计数的终点 | 惊厥性发作 | 跌倒发作（强直性或失张力性跌倒） | 所有相关发作 |
| 获批时间 | 2018年美国，2019年欧洲 | 2018年美国，2019年欧洲 | 2020年美国，2021年欧洲 |
3. 关键试验测量了什么以及发现了什么
每项研究都进行了为期四周的基线计数，然后将患者随机分配，在通常包含三到四种抗癫痫药物的现有方案中加入大麻二酚或安慰剂。文中展示了两个组的数据，因为如果不与安慰剂进行对比，单看减少数字会产生误导。
| 试验 | 综合征，计算的发作类型 | 剂量 | 大麻二酚 | 安慰剂 | 结果 |
|---|---|---|---|---|---|
| Devinsky 2017 | Dravet 综合征，惊厥性发作 | 20 mg/kg/day | 38.9% | 13.3% | 差异 −22.8 个百分点，P=0.01 |
| Miller 2020 | Dravet 综合征，惊厥性发作 | 10 和 20 mg/kg/day | ~49% 和 46% | ~27% | P=0.0095，P=0.0299 |
| Devinsky 2018 | Lennox-Gastaut 综合征，跌倒发作 | 10 和 20 mg/kg/day | 37.2% 和 41.9% | 17.2% | P=0.002，P=0.005 |
| Thiele 2018 | Lennox-Gastaut 综合征，跌倒发作 | 20 mg/kg/day | 43.9% | 21.8% | 差异 −17.21，P=0.0135 |
| Thiele 2021 | 结节性硬化症，所有发作 | 25 和 50 mg/kg/day | 48.6% 和 47.5% | 26.5% | P<0.001，P=0.002 |
正确解读数据，避免被误导
在没有活性药物的情况下，安慰剂组下降了 13% 到 27%：这可能归因于严重癫痫的波动、更严密的日记记录、向均值回归以及心理预期。真正的药物效果是两列之间的差距，大约为 20 到 25 个百分点。
有效率也说明了同样的问题。在第一项 Dravet 综合征试验中，43% 的患者实现了至少 50% 的发作减少，而安慰剂组为 27%，这一单独数据未达到统计学显著性（P=0.08）。在结节性硬化症试验中，25 mg/kg/day 组的有效率为 36%，50 mg/kg/day 组为 40%，而安慰剂组为 22%。完全无癫痫发作的情况很罕见：大麻二酚组为 5%，而安慰剂组为零。大约一半接受治疗的儿童不是应答者（即无效），而且一项在日本进行的 3 期试验在 2024 年未能达到其终点。
4. 试验中使用的剂量，仅作为研究事实报告
这些数据记录了在实验室监测的监督下研究所给出的剂量。它们不是用药指南：这里的任何内容都不应用于开始、停止或计算剂量。
Dravet 综合征和 Lennox-Gastaut 综合征试验研究了 10 和 20 mg/kg/day 的剂量，这是通过逐渐滴定给药 (titration) 达到的；结节性硬化症试验研究了 25 和 50 mg/kg/day。处方信息将 Lennox-Gastaut 和 Dravet 综合征的维持剂量设定为 10 mg/kg/day，最高为 20 mg/kg/day，将结节性硬化症的维持剂量设定为 25 mg/kg/day，在该疾病中，更高的剂量并没有更有效，反而耐受性更差。
滴定给药 (titration)、监测和任何方案的改变都应由主治神经科医生决定。家庭绝对不应该自行决定减少或替换现有的抗惊厥药物；突然改变已建立的抗癫痫药物方案可能会造成严重伤害。
5. 随机试验中记录的不良反应
从标签上的 Lennox-Gastaut 和 Dravet 试验数据（与安慰剂对比）来看：嗜睡在 10 mg/kg/day 组为 23%，在 20 mg/kg/day 组为 25%，而安慰剂组为 8%；食欲下降在两组分别为 16% 和 22%，安慰剂组为 5%；腹泻分别为 9% 和 20%，安慰剂组为 9%，因此在较低剂量下，腹泻并不比安慰剂更常见。在结节性硬化症 25 mg/kg/day 的试验中：腹泻为 31% 对比安慰剂的 25%，食欲减退为 20% 对比 12%，嗜睡为 13% 对比 9%。
肝酶升高
在 Lennox-Gastaut 和 Dravet 试验中，13% 的大麻二酚治疗患者出现了丙氨酸转氨酶超过正常值上限三倍的情况，而安慰剂组仅为 1%；在结节性硬化症试验中，这一比例为 12%。作为报告的不良反应，转氨酶升高情况：10 mg/kg/day 组为 8%，20 mg/kg/day 组为 16%，而安慰剂组为 3%。
这种风险是不均衡的：在治疗剂量下，标签报告称同时服用丙戊酸盐和氯巴占的患者中有 30% 出现此类升高，仅服用丙戊酸盐的患者为 21%，仅服用氯巴占的为 4%，两者都不服用的为 3%。在为期三年的 Dravet 综合征扩展研究中，315 名患者中有 21% 出现了肝酶升高，其中 93% 的患者正在服用丙戊酸盐。
6. 改变情况的药物相互作用
氯巴占、丙戊酸盐和肝酶情况
氯巴占是广泛用于这些综合征的苯二氮䓬类药物。大麻二酚中度抑制清除N-去甲基氯巴占（去甲氯巴占，氯巴占的活性代谢物）的 CYP2C19 酶，因此去甲氯巴占的水平会大幅上升——Rogawski 描述为大约 2.5 到 3 倍的增加，这意味着归因于大麻二酚的一些镇静作用实际上是苯二氮䓬类药物的效应。标签建议处方医生在出现不良反应时考虑减少氯巴占的剂量：这应该是在药物水平监测下由医生做出的决定，决不能由家庭自行决定。丙戊酸盐几乎不改变大麻二酚水平，但明显会加剧肝酶升高。
大麻二酚由 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢；它中度抑制 CYP2C19，轻度抑制 CYP1A2 和 UGT1A9，并可能与 CYP2B6 和 CYP2C8 底物发生药物相互作用。
| 联合用药 | 会发生什么 | 为什么重要 |
|---|---|---|
| 氯巴占 | 活性代谢物 N-去甲基氯巴占显著增加 | 增加镇静作用；使获益的归因变得模糊 |
| 丙戊酸盐 | 肝酶升高的发生率更高 | 转氨酶风险最大的单一驱动因素 |
| 司替戊醇 | 司替戊醇暴露量增加 | 在 Dravet 综合征治疗方案中很常见 |
| 依维莫司 | 暴露量增加约 2.5 倍 | 在结节性硬化症中直接相关 |
7. 有多少益处是来自氯巴占的药物相互作用？
Rogawski 在 2019 年的《癫痫与行为》期刊中强调了一项开放标签数据，其中服用氯巴占的患者中有 51% 表现为有效应答，而未服用氯巴占的患者中仅有 27% 表现为有效，他认为需要进行对照试验来证明大麻二酚究竟是否具有独立的抗癫痫活性。欧洲要求与氯巴占联用的许可条件，表明监管机构拒绝回答这个问题。与此相对，Devinsky 及其同事在 2020 年的《斯堪的纳维亚神经学学报》上汇总了涵盖 714 名患者的四项随机试验，发现无论是否使用氯巴占，与安慰剂相比，发作均有显著减少。亚组分析无法完全解决这一争议。
8. 纯化分离物 (isolate) 与全谱提取物对比
“整株植物更好”的说法通常可追溯到一篇论文：Pamplona、da Silva 和 Coan 于 2018 年发表在《神经病学前沿》上的一篇观察性数据的荟萃分析。在最宽松的衡量标准上——任何形式的改善——使用富含大麻二酚提取物的患者中有 71% 得到了改善，而使用纯化大麻二酚的患者中这一比例为 46%。在发作至少减少 50% 这一阈值上，差异就消失了：提取物组为 37%，而纯化组为 42%。提取物组的平均剂量远低于纯化组，约为 6 mg/kg/day 对比 25 到 27 mg/kg/day。
为什么这种比较尚未定论
纳入的每项研究都是观察性和非盲目的，没有安慰剂组；正如作者所写，不可能量化有多少反应是安慰剂效应。剂量不具可比性，因此配方和剂量成了混杂因素。在最容易受预期偏差影响的宽松终点上，提取物看起来更好；但在严格的终点上，它们没有区别。目前尚无随机化的头对头试验来解决这个问题。
9. 不受监管的大麻二酚产品属于不同的类别
Bonn-Miller 及其同事于 2017 年在《美国医学会杂志》上测试了来自 31 家在线公司的 84 种大麻二酚产品。大约 30% 的产品所含大麻二酚在标签标示量的 10% 误差以内；大约 42% 的含量高于标称值，约 26% 的含量低于标称值。在相当一部分的少数产品中检测到了四氢大麻酚——当使用者是儿童时，这是非常严重的。
污染和伪劣产品
在 2017 年 10 月至 2018 年 1 月期间，犹他州公共卫生部门调查了 52 起因作为大麻二酚销售、但实际含有合成大麻素的产品引起的急性中毒事件；约 60% 的人住院治疗，症状包括精神状态改变、呕吐以及癫痫发作或颤抖。一种旨在控制癫痫发作的产品却引起了发作。农药和溶剂残留、重金属以及微生物污染是进一步的风险。一种具有保健功效的油并不等于价格更亲民的获批药物：癫痫的临床证据是与受监管的产品相关的，而不是与这个分子本身相关的。
10. 准确讲述 Charlotte Figi 的故事
Charlotte Figi 于 2006 年 10 月 18 日出生于科罗拉多州，在大约三个月大时经历了第一次癫痫发作，后来被诊断为 Dravet 综合征。据报道，到了五岁时，在许多药物治疗失败后，她每周有多达 300 次的惊厥性发作。2012 年，她的家人获得了一种四氢大麻酚含量低、大麻二酚含量高的大麻提取物，该品种后来被重新命名为 Charlotte’s Web，他们报告称发作次数显著减少；2013 年，她出现在 Sanjay Gupta 的 CNN 纪录片《Weed》中。她于 2020 年 4 月 7 日去世，年仅 13 岁，死因是肺炎引发癫痫发作后的呼吸衰竭和心脏骤停。
它的意义与局限
政策层面的影响是迅速的：许多家庭搬到了科罗拉多州，各个司法管辖区通过了针对大麻二酚的获取法律，由此产生的压力使得上述正式试验获得了资金支持。
她的案例表明，一名儿童在开始使用富含大麻二酚的提取物后得到了显著改善，而且一个单一的案例改变法律的速度可能比十年的委员会工作还要快。但它并没有证明大麻二酚的平均效果，因为单一案例无法做到这一点；它也没有证明全谱提取物优于纯化提取物，因为当时并没有进行比较；而且它没有建立任何剂量或配方标准。这并不是对 Figi 家族的批评，他们从未宣称过其他观点，而是对这个故事后来被如何利用的批评。
11. 仍未确定的问题
成人局灶性癫痫与四氢大麻酚的作用
最常见的成人抗药性癫痫形式目前没有可比的证据基础。2022 年发表在《JAMA Network Open》上的一项在患有局灶性癫痫的成人中经皮给药辅助使用大麻二酚的随机试验发现，与安慰剂相比没有差异：较低剂量组每 28 天发作 2.51 次，较高剂量组为 2.59 次，而安慰剂组为 2.49 次（P=0.89 且 P=0.32）。其开放标签的扩展研究看起来令人鼓舞，60.8% 的患者在第六个月时实现了至少 50% 的发作减少——这正好说明了为什么扩展研究不能替代安慰剂对照组。没有任何随机证据表明四氢大麻酚能减少癫痫发作，而且它对发育中的大脑有自身的风险。
长期结果
开放标签的扩展研究是目前可获得的最长期的数据视角，但没有安慰剂组。在针对 315 名患者进行的为期三年的 Dravet 综合征扩展研究中，一年的留存率为 72%，两年为 53%，三年为 45%；97% 的患者报告了不良事件，最常见的是腹泻 43%、发热 39%、食欲下降 31%。其在整个儿童期对认知、发育和行为的影响仍然未知。
12. 东南亚家庭面临的实际情况
泰国的立场在 2025 年发生了急剧变化。2025年6月23日签署并于2025年6月26日生效的泰国卫生部《管控草药（大麻）公告》佛历2568年，将大麻花重新归类为管控草药，并规定仅凭处方供应：需要官方表格，授权的从业医生，最多 30 天用量，不可续方。大麻的广告在所有渠道均被禁止，这就是为什么没有任何合法的泰国渠道会将大麻产品作为治疗儿童癫痫的药物进行营销。违规供应将面临最高一年的监禁、最高两万泰铢的罚款，或两项并罚。因此，获取途径回归到了常规医疗用药途径：寻找儿科神经病学专家，获取有记录的诊断，并在许可系统内开具处方。
泰国的临床经验是存在的。医疗服务部下属的两个中心——泰国神经学研究所和诗丽吉王后国家儿童健康研究所——治疗了 14 名患有抗药性癫痫的儿童，使用的是大麻二酚与四氢大麻酚比例至少为 20:1 的产品，中位剂量为 5.6 mg/kg/day。在继续治疗（中位时间 18 个月）的九名患者中，惊厥性发作发作次数减少 50% 的应答率为 50%，总发作次数的应答率为 43%。不良反应很常见——嗜睡 64%，癫痫发作恶化 43%，易怒 42%，食欲减退 28%——14 人中有 5 人因严重不良反应而停止治疗，其中 1 人患上肝炎。这是非对照性质的，没有安慰剂组。
成本、供应和跨境陷阱
获批药物价格昂贵，且并非在该地区的每个地方都已注册。在无法获得该药物的地方，家庭可能会被提供国内富含大麻二酚的制剂，但即使分子在名义上相同，它们也不是在关键试验中研究的产品；浓度、污染物、批次一致性和四氢大麻酚含量都不一样，因此试验的临床证据不能直接套用。任何人都绝不应该携带大麻跨境：几个东南亚司法管辖区对持有和进口行为施加了严厉的刑事处罚。
如果您的家庭经历过这些——诊断、排队等待、记录发作日记、决定是否再尝试一种药物——您的经验对这里的其他家庭来说比任何试验数据总结都更有价值。告诉我们您所在地方的获取途径是怎样的，以及监测涉及哪些内容，并请尽量分享亲身经历，而不是推荐产品。有一点是不容妥协的：关于开始、停止、滴定给药 (titration) 或更换抗癫痫药物的每一个决定，都属于您孩子的主治神经科医生，决不能依赖论坛上的帖子。
本文是 Asiannabis 社区医用大麻教育系列的一部分。这属于一般性信息，并非医疗建议——治疗决定应由有执照的从业医生做出。内容仅供医用大麻合法管辖区内的教育目的使用。