Reinraumklassifizierung: ISO-14644-1-Klassen im Vergleich zu EU-GMP-Klassen A bis D

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Die Reinraumklassifizierung beschreibt die Einstufung eines kontrollierten Raums basierend darauf, wie viele luftgetragene Partikel pro Kubikmeter Luft enthalten sein dürfen. Dem Raum wird gefilterte Zuluft zugeführt, es bestehen Druckdifferenzen gegenüber angrenzenden Bereichen sowie ein eingeschränkter Zugang für Personen und Materialien – seine Einstufung verdient sich der Raum jedoch durch das Zählen von Partikeln und nicht durch den Hinweis auf Baupläne. In der pharmazeutischen Herstellung werden zwei Klassifizierungssysteme nebeneinander verwendet: die ISO 14644-1-Klassen, die branchenübergreifend gelten, und die Klassen A bis D, die im Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens für sterile Arzneimittel festgelegt sind.

Zwei Systeme: ISO-Klassen und GMP-Klassen

Die Leitlinien der US-Lebens- und Arzneimittelbehörde (FDA) zur aseptischen Verarbeitung beschreiben die ISO 14644-1-Bezeichnungen als einheitliche Partikelkonzentrationswerte für Reinräume in verschiedenen Industrien. Anhang 1 von EudraLex Band 4, der 2022 überarbeitet wurde und seit dem 25. August 2024 vollständig anwendbar ist, verweist auf die ISO 14644-Reihe für die Qualifizierung von Reinräumen und auf ISO 14644-1 für die Mindestanzahl und Position der Probenahmestellen. Seine Klassen sind jedoch nach eigenen Kriterien definiert – mit separaten Grenzwerten für den Ruhezustand („at rest“) und den Betriebszustand („in operation“) sowie mit mikrobiologischen Grenzwerten neben den Partikelzählungen.

Was die vier Klassen bedeuten

Anhang 1 beschreibt vier Klassen von Reinräumen oder Zonen für die sterile Herstellung:

• Klasse A: Die kritische Zone für Hochrisiko-Arbeitsgänge, wie die Abfüllzone, das offene Primärpackmittel oder das Herstellen aseptischer Verbindungen. Sie wird normalerweise durch eine unidirektionale Strömung (Laminar Flow) innerhalb von Barrieresystemen oder Isolatoren bereitgestellt.
• Klasse B: Der Hintergrund-Reinraum für Klasse A während der aseptischen Vorbereitung und Abfüllung, sofern Klasse A kein Isolator ist.
• Klassen C und D: Reinräume für weniger kritische Phasen bei der Herstellung aseptisch abgefüllter steriler Produkte oder als Hintergrund für Isolatoren. Sie können auch zur Vorbereitung und Abfüllung endsterilisierter Produkte verwendet werden.

Partikelgrenzwerte für die Klassifizierung

Für die Klassifizierung verlangt Anhang 1 die Zählung von Gesamtpartikeln von ≥0,5 µm und ≥5 µm, sowohl im Ruhezustand als auch im simulierten Betriebszustand, gemäß den Grenzwerten in Tabelle 1 (Partikel pro Kubikmeter):

Klasse	≥0,5 µm im Ruhezustand	≥0,5 µm im Betriebszustand	≥5 µm im Ruhezustand	≥5 µm im Betriebszustand
A	3.520	3.520	Nicht spezifiziert	Nicht spezifiziert
B	3.520	352.000	Nicht spezifiziert	2.930
C	352.000	3.520.000	2.930	29.300
D	3.520.000	Nicht vorab festgelegt	29.300	Nicht vorab festgelegt

Für Klasse D legt der Hersteller seine eigenen Grenzwerte für den Betriebszustand auf Basis einer Risikobewertung und routinemäßiger Daten fest. Die Klassifizierung ist zudem von der Routineüberwachung (Monitoring) getrennt, die eigene maximale Aktionsgrenzen für Gesamtpartikel (Tabelle 5) und für lebensfähige Partikel (Tabelle 6) nutzt.

Ruhezustand versus Betriebszustand

Der Ruhezustand („at rest“) beschreibt den Raum ohne normale Produktionsaktivität; der Betriebszustand („in operation“) beschreibt ihn, während die Arbeiten oder eine Simulation dieser Arbeiten stattfinden. Die Tabelle zeigt, warum dieser Unterschied wichtig ist: Klasse B erlaubt 3.520 Partikel von 0,5 µm pro Kubikmeter im Ruhezustand, aber 352.000 im Betrieb, und Klasse C steigt von 352.000 auf 3.520.000. Anhang 1 fordert, dass in beiden Zuständen angemessene Reinheitsgrade aufrechterhalten werden. Klasse A bildet die Ausnahme mit demselben Grenzwert in beiden Zuständen, da es sich um die kritische Zone handelt.

Ungefähre ISO-Äquivalente

Vergleicht man nur die 0,5 µm-Werte mit den in den FDA-Leitlinien aufgeführten ISO-Bezeichnungen (ISO 5 = 3.520, ISO 7 = 352.000 und ISO 8 = 3.520.000 Partikel pro Kubikmeter), ergibt sich folgende ungefähre Zuordnung:

EU-GMP-Klasse	Im Ruhezustand (0,5 µm)	Im Betriebszustand (0,5 µm)
A	ca. ISO 5	ca. ISO 5
B	ca. ISO 5	ca. ISO 7
C	ca. ISO 7	ca. ISO 8
D	ca. ISO 8	Vom Hersteller festgelegt

Die FDA-Leitlinie selbst besagt, dass eine ISO 5-Konzentration ungefähr der EU-Klasse A entspricht. Das Wort „ungefähr“ ist hierbei entscheidend: Eine GMP-Klasse beinhaltet auch 5 µm-Grenzwerte, mikrobiologische Grenzwerte und zustandsspezifische Anforderungen, die eine ISO-Klassennummer allein nicht abdeckt.

Klassifizierung wird gemessen und wiederholt

Anhang 1 behandelt die Klassifizierung als einen Teil der Reinraumqualifizierung, der durch Messung der Gesamtpartikelkonzentration bewertet wird. Er fordert außerdem eine regelmäßige Requalifizierung, die mindestens die Klassifizierung, die Integritätsprüfung der Endfilter, die Luftvolumenmessung und die Überprüfung der Druckdifferenzen zwischen Räumen umfasst. Angrenzende Räume unterschiedlicher Klassen sollten als Richtwert eine Druckdifferenz von mindestens 10 Pascal aufweisen.

Was das für die Verarbeitung von medizinischem Cannabis bedeutet

Anhang 1 ist für sterile Produkte geschrieben, weist jedoch darauf hin, dass einige seiner Prinzipien – einschließlich der Reinraumklassifizierung – zur Unterstützung der Herstellung von Produkten verwendet werden können, die nicht steril sein müssen, wenn die Kontrolle der mikrobiellen und Partikelkontamination wichtig ist. Ein Hersteller, der sich dafür entscheidet, sollte dokumentieren, welche Prinzipien er anwendet, und akzeptieren, dass die Einhaltung dieser Prinzipien nachgewiesen werden muss.

Für die nicht-sterile Herstellung verlangen die allgemeinen GMP-Regeln, dass Produktionsbereiche wirksam belüftet werden, wobei eine Luftkontrolle einschließlich Filtration, wo erforderlich, den Produkten und Arbeitsgängen angemessen sein muss. Der Anhang für pflanzliche Arzneimittel ergänzt, dass die Probenahme, das Wiegen, Mischen und Verarbeiten von pflanzlichen Stoffen spezifische Vorkehrungen erfordert, wann immer Staub entsteht, wie etwa eine Staubabsaugung oder dedizierte Räumlichkeiten, und dass bei der Extraktion verwendete Geräte und Filter mit dem Extraktionsmittel kompatibel sein müssen. Der allgemeine Leitfaden nennt auch das Verpacken trockener Produkte als stauberzeugenden Schritt, der Maßnahmen gegen Kreuzkontamination erfordert.

Für einen Blütensortierraum oder einen Extraktionsbereich nennen diese Texte für sich genommen also keine zwingend erforderliche Klasse von A bis D. Wenn sich ein Hersteller dafür entscheidet, nach einer bestimmten Klasse zu arbeiten, müssen diese Wahl, die Grenzwerte und der Monitoringplan dokumentiert und begründet werden, und der Raum muss tatsächlich durch Messungen klassifiziert werden. Ob dieser Ansatz akzeptabel ist, entscheidet die zuständige Inspektionsbehörde und nicht der Planer der Anlage.

Häufige Fehler

• Die Aussage „ISO 7 entspricht Klasse C“. Das gilt nur im Ruhezustand. Im Betriebszustand erlaubt Klasse C den ISO 8-Wert, während Klasse B im Betrieb ISO 7 entspricht.
• Angabe eines Grenzwerts ohne den Zustand. Eine Zahl ohne die Angabe „im Ruhezustand“ oder „im Betriebszustand“ ist unvollständig.
• Die Annahme, Filter allein machen einen Reinraum aus. Die Klasse wird durch Klassifizierungstests und Requalifizierungen nachgewiesen, nicht durch eine Ausrüstungsliste.
• Verwechslung von Klassifizierung und Monitoring. Die Klassifizierung qualifiziert den Raum; das routinemäßige Monitoring nutzt separate Aktionsgrenzen.
• Vernachlässigung der 5 µm- und mikrobiologischen Grenzwerte. Sie gehören zu einer GMP-Klasse dazu, selbst wenn die 0,5 µm-Zählung erfolgreich ist.

Bevor Sie einen Raum für eine bestimmte Klasse auslegen oder kaufen, lesen Sie den aktuellen Anhang 1 und fragen Sie die Behörde, die den Standort inspizieren wird, wie sie die Begründung dieser Wahl erwartet.