クリーンルーム等級（分類）とは、制御された室内空気1立方メートルあたりに含まれる浮遊粒子の数によって部屋をランク付けする方法です。部屋にはフィルターを通した空気が供給され、隣接する部屋との間に差圧が設けられ、人や資材の出入りが制限されますが、そのランクは設計図を指さすことではなく、粒子を測定・カウントすることによって付与されます。医薬品製造においては、多くの産業で広く使用されているISO 14644-1クラスと、無菌医薬品に関するEU GMPガイドラインのAnnex 1で定められているグレードA〜Dという、2つのランク付けシステムが並行して使用されています。
2つのシステム：ISOクラスとGMPグレード
アメリカ食品医薬品局（FDA）の無菌操作に関するガイドラインでは、ISO 14644-1の指定について、複数の産業におけるクリーンルームに対して均一な粒子濃度値を提供するものとして説明されています。2022年に改訂され、2024年8月25日から全面適用されたEudraLex Volume 4のAnnex 1では、クリーンルームの適格性評価にISO 14644シリーズを、サンプリングポイントの最小数と配置にISO 14644-1を参照するよう指示しています。しかし、そのグレードは独自の規定によって定義されており、非作業時（at rest）と作業時（in operation）で個別の許容値が設定され、粒子数と並んで微生物の許容値も定められています。
4つのグレードが意味するもの
Annex 1では、無菌製造におけるクリーンルームまたはゾーンを4つのグレードに分類して説明しています。
- グレードA： 充填ゾーン、オープン状態の一次包装、無菌接続の実施など、高リスクな操作が行われる重要ゾーン。通常、バリアシステムやアイソレーター内の単一方向気流によって提供されます。
- グレードB： 無菌調製および充填を行う際の、グレードA（アイソレーターではない場合）の背景となるクリーンルーム。
- グレードCおよびD： 無菌充填製品の製造における重要度の低い工程を行うクリーンルーム、またはアイソレーターの背景。また、最終滅菌製品の調製や充填にも使用できます。
区分（分類）のための粒子限界値
区分（分類）において、Annex 1は非作業時および模擬作業時の両方で、0.5 µm以上および5 µm以上の全粒子数を測定し、表1の限界値（1立方メートルあたりの粒子数）と比較することを求めています。
| グレード | ≥0.5 µm 非作業時 | ≥0.5 µm 作業時 | ≥5 µm 非作業時 | ≥5 µm 作業時 |
|---|---|---|---|---|
| A | 3,520 | 3,520 | 定めなし | 定めなし |
| B | 3,520 | 352,000 | 定めなし | 2,930 |
| C | 352,000 | 3,520,000 | 2,930 | 29,300 |
| D | 3,520,000 | 事前規定なし | 29,300 | 事前規定なし |
グレードDについては、製造業者がリスク評価と日常のデータに基づいて独自の作業時限界値を設定します。また、区分（分類）は日常のモニタリングとは区別されており、日常モニタリングでは全粒子（表5）および生菌数（表6）に対して独自の最大処置基準値（アクション限界値）が使用されます。
非作業時（at rest）対 作業時（in operation）
「非作業時」とは、通常の製造活動が行われていない状態の部屋を指し、「作業時」とは、作業中またはその模擬作業が行われている状態を指します。上表は、なぜこの区別が重要であるかを示しています。グレードBでは、1立方メートルあたり0.5 µmの粒子数が非作業時で3,520個ですが、作業時には352,000個まで許容され、グレードCでは352,000個から3,520,000個へと推移します。Annex 1は、両方の状態で適切な清浄度レベルが維持されることを要求しています。グレードAは重要ゾーンであるため例外であり、両方の状態で同じ限界値となります。
ISOクラスとの大まかな対応関係
0.5 µmの数値のみをFDAガイドラインに記載されているISO指定（ISO 5 = 3,520個/m³、ISO 7 = 352,000個/m³、ISO 8 = 3,520,000個/m³）と比較すると、以下のような大まかな対応関係になります。
| EU GMPグレード | 非作業時（0.5 µm） | 作業時（0.5 µm） |
|---|---|---|
| A | 約 ISO 5 | 約 ISO 5 |
| B | 約 ISO 5 | 約 ISO 7 |
| C | 約 ISO 7 | 約 ISO 8 |
| D | 約 ISO 8 | 製造業者が設定 |
FDAのガイドライン自体も、ISO 5の濃度はEUグレードAにおよそ等しいと述べています。「およそ」という言葉が重要です。GMPグレードには、単一のISOクラス番号にはない5 µmの限界値、微生物限界値、および状態別の要件も含まれているためです。
区分（分類）は測定され、定期的に再実施される
Annex 1では、区分（分類）をクリーンルームの適格性評価の一部として扱い、全粒子濃度の測定によって評価します。また、定期的な再適格性評価も求められており、これには最低限として、区分（分類）、最終フィルターのリーク試験（インテグリティテスト）、風量測定、および部屋間の差圧確認が含まれます。グレードの異なる隣接する部屋同士は、ガイドライン値として少なくとも10パスカルの差圧を持つ必要があります。
医療用大麻の加工・製造における意味
Annex 1は無菌製品向けに作成されたものですが、微生物汚染および粒子汚染の制御が重要である場合、クリーンルーム等級（分類）を含むその原則の一部を無菌を目的としない製品の製造に適用してもよいと明記されています。これを選択する製造業者は、どの原則を適用するかを文書化し、それらへの適合性を実証しなければならないことを受け入れる必要があります。
無菌以外の製造において、一般的なGMP規則では、生産エリアが効果的に換気され、製品や作業に適した空気制御（必要に応じたろ過を含む）が行われることが求められます。生薬に関するアネックス（Annex 7）では、粉じんが発生する場合には、粉じん抽出装置や専用施設など、生薬のサンプリング、秤量、混合、加工において特別な規定が必要であり、抽出に使用する設備やフィルターは抽出溶剤と適合していなければならないと追加されています。また、一般ガイドラインでも、乾燥製品の包装を交差汚染対策が必要な粉じん発生工程として挙げています。
したがって、大麻の花穂の包装室や抽出施設について、これらの本文自体が特定のA〜Dグレードを直接要求しているわけではありません。製造業者が特定のグレードに準拠して作業することを選択した場合、その選択、許容限界値、およびモニタリング計画を文書化して妥当性を立証する必要があり、部屋は実際に測定によって区分（分類）されなければなりません。そのアプローチが許容されるかどうかは、施設の設計者ではなく、査察を行う当局によって決定されます。
よくある間違い
- 「ISO 7はグレードCと同じ」と言うこと。 これは非作業時にのみ当てはまります。作業時のグレードCはISO 8の数値となり、作業時のグレードBがISO 7に一致します。
- 状態を指定せずに限界値を引用すること。 「非作業時」または「作業時」の指定がない数値は不完全です。
- フィルターを設置すればクリーンルームになると思い込むこと。 グレードは機器リストではなく、区分（分類）試験と再適格性評価によって証明されます。
- 区分（分類）とモニタリングを混同すること。 区分（分類）は部屋の適格性を評価するものであり、日常のモニタリングには別の処置基準値（アクション限界値）が使用されます。
- 5 µm粒子および微生物限界値を無視すること。 0.5 µmのカウントが合格していても、これらはGMPグレードの必須要素です。
特定のグレードに合わせて設計や購入を行う前に、最新のAnnex 1を読み、現場を査察する規制当局にその選択をどのように立証すべきかを確認してください。