클린룸 등급분류는 통제된 공간의 공기 1입방미터(m³)당 포함될 수 있는 부유 입자의 수에 따라 등급을 매기는 방식입니다. 필터링된 공기가 공급되고, 인접 지역과의 압력차(차압)가 유지되며, 인원 및 물자의 출입이 제한되지만, 해당 공간의 등급은 도면을 가리키는 것이 아니라 실제 입자 수를 측정하여 획득됩니다. 의약품 제조에서는 두 가지 등급 체계가 병용됩니다. 다양한 산업군에 적용되는 ISO 14644-1 클래스와 무균 의약품에 대한 EU-GMP 가이드라인 부속서 1(Annex 1)에 규정된 Grade A~D입니다.
두 가지 체계: ISO 클래스 및 GMP 등급
미국 식품의약국(FDA)의 무균 공정 가이드는 ISO 14644-1 지정을 여러 산업 분야의 클린룸에 통일된 입자 농도 값을 제공하는 기준으로 설명합니다. 2022년에 개정되어 2024년 8월 25일부터 전면 적용된 EudraLex Volume 4의 부속서 1은 클린룸의 적격성평가(qualification)를 위해 ISO 14644 시리즈를 참조하고, 최소 샘플링 지점 수 및 위치 결정을 위해 ISO 14644-1을 참조하도록 안내합니다. 그러나 GMP 등급은 자체적인 기준에 따라 정의되며, 비작동 상태(at rest) 및 작동 상태(in operation)에 대한 별도의 한계치와 입자 수 카운트 외에 미생물 한계치를 함께 제공합니다.
4개 등급의 의미
부속서 1은 무균 제조를 위한 클린룸 또는 구역을 4가지 등급으로 설명합니다:
- Grade A: 충전 구역, 개방된 1차 용기 포장 또는 무균 연결 작업과 같이 고위험 작업을 위한 임계 구역(critical zone)입니다. 일반적으로 베리어 시스템이나 이솔레이터 내의 일류(unidirectional) 기류에 의해 제공됩니다.
- Grade B: Grade A가 이솔레이터가 아닌 경우, 무균 조제 및 충전 중 Grade A의 배후 환경이 되는 클린룸입니다.
- Grade C 및 D: 무균 충전 의약품 제조 시 중요도가 낮은 단계를 위한 클린룸 또는 이솔레이터의 배후 환경입니다. 최종 멸균 제품의 조제 및 충전에도 사용될 수 있습니다.
등급분류를 위한 입자 한계치
등급분류(classification)를 위해 부속서 1은 비작동 상태 및 모의 작동 상태 모두에서 표 1의 한계치(m³당 입자 수)에 따라 0.5 µm 이상 및 5 µm 이상의 총 입자 수를 측정하도록 요구합니다:
| 등급 | 비작동 상태 (≥0.5 µm) | 작동 상태 (≥0.5 µm) | 비작동 상태 (≥5 µm) | 작동 상태 (≥5 µm) |
|---|---|---|---|---|
| A | 3,520 | 3,520 | 규정되지 않음 | 규정되지 않음 |
| B | 3,520 | 352,000 | 규정되지 않음 | 2,930 |
| C | 352,000 | 3,520,000 | 2,930 | 29,300 |
| D | 3,520,000 | 사전 설정되지 않음 | 29,300 | 사전 설정되지 않음 |
Grade D의 경우 제조업체는 위험 평가 및 일상 데이터를 기반으로 자체 작동 상태 한계치를 설정합니다. 등급분류는 총 입자(표 5) 및 부유 미생물(표 6)에 대해 별도의 최대 조치 한계치를 사용하는 일상 모니터링과도 구별됩니다.
비작동 상태 대 작동 상태
"비작동 상태(at rest)"는 정상적인 생산 활동이 없는 상태의 공간을 설명하며, "작동 상태(in operation)"는 작업 또는 해당 작업의 모의 공정이 진행 중인 상태를 설명합니다. 이 표는 왜 이러한 구분이 중요한지 보여줍니다. Grade B는 비작동 상태에서 m³당 0.5 µm 입자를 3,520개 허용하지만 작동 상태에서는 352,000개를 허용하며, Grade C는 352,000개에서 3,520,000개로 증가합니다. 부속서 1은 두 상태 모두에서 적절한 청정도 수준을 유지할 것을 요구합니다. Grade A는 임계 구역이므로 두 상태 모두에서 동일한 한계치를 갖는 예외입니다.
대략적인 ISO 대응 관계
FDA 가이드에 나열된 ISO 지정 기준(ISO 5 = 3,520개/m³, ISO 7 = 352,000개/m³, ISO 8 = 3,520,000개/m³)과 0.5 µm 수치만 비교하면 다음과 같은 대략적인 매핑이 산출됩니다:
| EU-GMP 등급 | 비작동 상태 (0.5 µm) | 작동 상태 (0.5 µm) |
|---|---|---|
| A | 약 ISO 5 | 약 ISO 5 |
| B | 약 ISO 5 | 약 ISO 7 |
| C | 약 ISO 7 | 약 ISO 8 |
| D | 약 ISO 8 | 제조업체에 의해 설정됨 |
FDA 가이드 자체에서도 ISO 5 농도가 EU Grade A와 대략 일치한다고 명시하고 있습니다. "대략"이라는 단어가 중요합니다. GMP 등급에는 단일 ISO 클래스 번호에는 없는 5 µm 한계치, 미생물 한계치 및 상태별 요구사항도 함께 포함되기 때문입니다.
등급분류는 측정되며, 주기적으로 재실시됩니다
부속서 1은 등급분류를 총 입자 농도를 측정하여 평가하는 클린룸 적격성평가의 한 부분으로 취급합니다. 또한 주기적인 재적격성평가(requalification)를 요구하며, 여기에는 최소한 등급분류, 최종 필터의 완전성 시험, 풍량 측정, 공간 간 차압 검증이 포함되어야 합니다. 등급이 다른 인접한 공간은 지침값으로 최소 10 파스칼¶의 차압을 유지해야 합니다.
의료용 대마 가공에서의 의미
부속서 1은 무균 제품을 위해 작성되었으나, 미생물 및 입자 오염의 통제가 중요한 비무균 제품의 제조를 지원하기 위해 클린룸 등급분류를 포함한 일부 원칙을 사용할 수 있다고 명시하고 있습니다. 이를 선택한 제조업체는 적용하는 원칙을 문서화하고 이에 대한 준수성을 증명해야 함을 수용해야 합니다.
비무균 제조의 경우 일반 GMP 규정에서는 생산 구역이 효과적으로 환기되어야 하며, 제품 및 공정에 적합하도록 필요한 경우 필터링을 포함한 공기 제어가 이루어질 것을 요구합니다. 생약(허브) 관련 부속서에서는 분진 추출 장치나 전용 시설과 같이 먼지가 발생할 때마다 생약 물질의 채취, 칭량, 혼합 및 가공에 대한 특정 규정이 필요하며, 추출에 사용되는 장비 및 필터는 추출 용매와 적합성이 있어야 한다고 덧붙입니다. 일반 가이드에서도 건조 제품의 포장을 교차오염 방지 조치가 필요한 먼지 발생 단계로 규정하고 있습니다.
따라서 대마 꽃 포장실이나 추출실의 경우, 이러한 지침 텍스트 자체가 특정 A~D 등급을 직접 지정하지는 않습니다. 제조업체가 특정 등급에 맞춰 작업하기로 결정한 경우, 그 선택, 한계치 및 모니터링 계획을 문서화하고 타당성을 입증해야 하며, 해당 공간은 실제로 측정을 통해 등급이 분류되어야 합니다. 이러한 접근 방식의 수용 여부는 시설 설계자가 아닌 검사 기관(규제 당국)에 의해 결정됩니다.
흔히 하는 실수
- "ISO 7은 Grade C와 같다"고 말하는 것: 이는 비작동 상태에서만 성립합니다. 작동 상태에서 Grade C는 ISO 8 수치를 허용하는 반면, 작동 상태의 Grade B가 ISO 7과 일치합니다.
- 상태를 명시하지 않고 한계치를 인용하는 것: “비작동 상태” 또는 "작동 상태"라는 구분이 없는 수치는 불완전합니다.
- 필터만 설치하면 클린룸이 된다고 가정하는 것: 등급은 장비 목록이 아니라 등급분류 시험 및 재적격성평가를 통해 입증됩니다.
- 등급분류와 모니터링을 혼동하는 것: 등급분류는 공간의 적격성을 검증하는 것이며, 일상 모니터링은 별도의 조치 한계치를 사용합니다.
- 5 µm 및 미생물 한계치를 무시하는 것: 0.5 µm 입자 수가 통과하더라도 이 한계치들은 GMP 등급의 일부입니다.
특정 등급에 맞춰 설계하거나 구매하기 전에 최신 부속서 1을 읽고, 해당 사업장을 점검할 규제 당국에 선택한 기준의 타당성을 어떻게 입증하기를 원하는지 확인하시기 바랍니다.