Классификация чистых помещений — это способ ранжирования контролируемого помещения по количеству взвешенных в воздухе частиц в каждом кубическом метре воздуха. В помещение подаётся фильтрованный воздух, поддерживается перепад давления по отношению к смежным зонам и ограничивается доступ персонала и материалов, однако статус класса подтверждается подсчётом частиц, а не просто демонстрацией чертежей. В фармацевтическом производстве параллельно используются две системы ранжирования: классы ISO 14644-1, применяемые во многих отраслях, и классы (Grade) от A до D, установленные в Приложении 1 (Annex 1) к руководству EU GMP для стерильных лекарственных средств.
Две системы: классы ISO и классы GMP
Руководство Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) по асептической переработке описывает обозначения ISO 14644-1 как обеспечивающие единые значения концентрации частиц для чистых помещений в различных отраслях. Приложение 1 EudraLex Volume 4, пересмотренное в 2022 году и вступившее в полную силу 25 августа 2024 года, ссылается на серию ISO 14644 для квалификации чистых помещений и на ISO 14644-1 для определения минимального количества и расположения точек отбора проб. Однако его классы чистоты определяются на собственных условиях, с отдельными пределами для помещения в оснащённом состоянии («в состоянии покоя») и в функционирующем состоянии («в эксплуатации»), а также с микробиологическими нормативами наряду с подсчётом частиц.
Что означают четыре класса чистоты
Приложение 1 описывает четыре класса чистых помещений или зон для производства стерильной продукции:
- Класс A: критическая зона для операций с высоким риском, таких как зона розлива, открытая первичная упаковка или создание асептических соединений. Обычно обеспечивается ламинарным (однонаправленным) потоком воздуха внутри барьерных систем или изоляторов.
- Класс B: фоновое чистое помещение для зоны класса A при асептической подготовке и розливе, если зона класса A не является изолятором.
- Классы C и D: чистые помещения для менее критических стадий производства стерильной продукции с асептическим розливом или фоновые зоны для изоляторов. Они также могут использоваться для подготовки и розлива продукции, подлежащей финишной стерилизации.
Предельные концентрации частиц для классификации
Для классификации Приложение 1 требует подсчёта общего количества частиц размером ≥0,5 µm и ≥5 µm как в оснащённом состоянии, так и при смоделированных рабочих процессах в соответствии с пределами, указанными в Таблице 1 (частиц на кубический метр):
| Класс | ≥0,5 µm в оснащённом состоянии | ≥0,5 µm в функционирующем состоянии | ≥5 µm в оснащённом состоянии | ≥5 µm в функционирующем состоянии |
|---|---|---|---|---|
| A | 3 520 | 3 520 | Не нормируется | Не нормируется |
| B | 3 520 | 352 000 | Не нормируется | 2 930 |
| C | 352 000 | 3 520 000 | 2 930 | 29 300 |
| D | 3 520 000 | Не определено заранее | 29 300 | Не определено заранее |
Для класса D производитель самостоятельно устанавливает пределы для функционирующего состояния на основе оценки рисков и рутинных данных. Классификация также отделена от рутинного мониторинга, в котором используются собственные максимальные пределы действия для общих частиц (Таблица 5) и жизнеспособных микроорганизмов (Таблица 6).
Оснащённое состояние против функционирующего
«В оснащённом состоянии» (в состоянии покоя) описывает помещение без текущей производственной деятельности; «в функционирующем состоянии» (в эксплуатации) описывает его во время работы или моделирования этой работы. Таблица показывает, почему это различие важно: класс B допускает 3 520 частиц размером 0,5 µm на кубический метр в оснащённом состоянии, но 352 000 в функционирующем, а класс C переходит от 352 000 к 3 520 000. Приложение 1 требует поддержания надлежащего уровня чистоты в обоих состояниях. Исключением является класс A, имеющий одинаковый предел в обоих состояниях, поскольку он является критической зоной.
Приблизительные эквиваленты ISO
Сравнение только показателей для 0,5 µm с обозначениями ISO, приведенными в руководстве FDA (ISO 5 = 3 520, ISO 7 = 352 000 и ISO 8 = 3 520 000 частиц на кубический метр), даёт следующее приблизительное соответствие:
| Класс EU GMP | В оснащённом состоянии (0,5 µm) | В функционирующем состоянии (0,5 µm) |
|---|---|---|
| A | около ISO 5 | около ISO 5 |
| B | около ISO 5 | около ISO 7 |
| C | около ISO 7 | около ISO 8 |
| D | около ISO 8 | Устанавливается производителем |
В самом руководстве FDA указано, что концентрация ISO 5 примерно соответствует классу A по EU GMP. Слово «примерно» здесь принципиально: класс GMP также содержит ограничения по частицам 5 µm, микробиологические пределы и требования к конкретным состояниям помещения, чего нет в самом лишь номере класса ISO.
Классификация измеряется и повторно подтверждается
Приложение 1 рассматривает классификацию как одну из частей квалификации чистых помещений, которая оценивается путем измерения общей концентрации частиц. Оно также требует периодической повторной квалификации, которая как минимум включает классификацию, проверку целостности финишных фильтров, измерение объема воздушного потока и подтверждение перепада давления между помещениями. Смежные помещения разных классов чистоты должны иметь перепад давления не менее 10 Паскалей (в качестве ориентировочного значения).
Что это значит для переработки медицинского каннабиса
Хотя Приложение 1 написано для стерильной продукции, в нём указано, что некоторые из его принципов, включая классификацию чистых помещений, могут использоваться для обеспечения производства нестерильной продукции, где важен контроль микробиологического загрязнения и загрязнения частицами. Производитель, решивший использовать эти принципы, должен документально оформить, какие именно правила применяются, и быть готовым подтвердить соответствие им.
Для нестерильного производства общие правила GMP требуют, чтобы производственные зоны эффективно вентилировались с использованием очистки воздуха (включая фильтрацию при необходимости), соответствующей типу продукции и операциям. В приложении по растительному сырью добавляется, что отбор проб, взвешивание, смешивание и переработка растительного сырья требуют особых мер при выделении пыли (например, пылеудаление или выделенные помещения), а оборудование и фильтры, используемые при экстракции, должны быть совместимы с экстракционным растворителем. В общем руководстве фасовка сухих продуктов также названа этапом, выделяющим пыль и требующим мер против перекрёстного загрязнения.
Таким образом, для цеха упаковки соцветий каннабиса или помещения экстракции эти тексты сами по себе не устанавливают обязательный класс от A до D. Если производитель решает работать по одному из этих классов, сам выбор, пределы и план мониторинга должны быть документально обоснованы, а помещение должно быть фактически классифицировано с помощью измерений. Допустимость такого подхода определяется инспектирующим органом, а не проектировщиком объекта.
Распространённые ошибки
- Утверждение, что «ISO 7 равен классу C». Это верно только для оснащённого состояния. В функционирующем состоянии класс C соответствует показателям ISO 8, в то время как класс B в функционирующем состоянии соответствует ISO 7.
- Указание лимита без указания состояния помещения. Числовое значение без пометок «в оснащённом состоянии» или «в функционирующем состоянии» является неполным.
- Предположение, что наличие фильтров автоматически делает помещение «чистым». Класс подтверждается тестами классификации и повторной квалификацией, а не просто списком оборудования.
- Путаница между классификацией и мониторингом. Классификация квалифицирует помещение; рутинный мониторинг использует отдельные пределы действия (action limits).
- Игнорирование лимитов по частицам 5 µm и микробиологических показателей. Они являются неотъемлемой частью класса GMP, даже если подсчёт частиц 0,5 µm соответствует норме.
Перед проектированием или закупкой оборудования под определённый класс чистоты изучите действующее Приложение 1 (Annex 1) и уточните у регуляторного органа, который будет инспектировать площадку, как именно следует обосновать сделанный выбор.