การจัดระดับห้องสะอาด (cleanroom classification) คือวิธีการจัดลำดับห้องที่ควบคุมสภาวะตามจำนวนอนุภาคในอากาศต่อหนึ่งลูกบาศก์เมตร โดยห้องจะได้รับอากาศที่ผ่านการกรอง มีความแตกต่างของแรงดันเมื่อเทียบกับพื้นที่ข้างเคียง และมีการจำกัดการเข้าออกของบุคคลและวัสดุ แต่ระดับชั้นของห้องนั้นได้มาจากการนับจำนวนอนุภาคจริง ไม่ใช่การระบุบนแบบแปลน ในการผลิตยา มีการใช้ระบบจัดลำดับสองระบบคู่ขนานกัน ได้แก่ ISO 14644-1 classes ซึ่งใช้ในหลายอุตสาหกรรม และเกรด A ถึง D ที่กำหนดไว้ใน Annex 1 ของแนวทาง EU GMP สำหรับยาปราศจากเชื้อ
สองระบบ: ISO classes และเกรด GMP
แนวทางของ US FDA เกี่ยวกับการแปรรูปแบบเทคนิคปราศจากเชื้อระบุว่า ข้อกำหนด ISO 14644-1 ให้ค่าความเข้มข้นของอนุภาคที่เป็นมาตรฐานเดียวกันสำหรับห้องสะอาดในหลากหลายอุตสาหกรรม ส่วน Annex 1 ของ EudraLex Volume 4 ซึ่งได้รับการปรับปรุงในปี 2022 และมีผลบังคับใช้สมบูรณ์ตั้งแต่วันที่ 25 สิงหาคม 2024 ได้อ้างอิงถึงอนุกรม ISO 14644 สำหรับการรับรองคุณสมบัติ (qualification) ของห้องสะอาด และอ้างอิง ISO 14644-1 สำหรับจำนวนและตำแหน่งขั้นต่ำของจุดสุ่มตัวอย่าง อย่างไรก็ตาม เกรดใน Annex 1 ถูกกำหนดขึ้นตามเงื่อนไขของตัวเอง โดยมีขีดจำกัดแยกกันสำหรับห้องในสภาวะพัก (at rest) และสภาวะปฏิบัติงาน (in operation) รวมถึงมีขีดจำกัดด้านจุลินทรีย์ควบคู่ไปกับการนับจำนวนอนุภาค
ความหมายของทั้งสี่เกรด
Annex 1 อธิบายถึงเกรดของห้องสะอาดหรือบริเวณสะอาดสี่ระดับสำหรับการผลิตผลิตภัณฑ์ปราศจากเชื้อ:
- เกรด A: บริเวณวิกฤตสำหรับการปฏิบัติงานที่มีความเสี่ยงสูง เช่น บริเวณบรรจุ การเปิดภาชนะบรรจุขั้นต้น หรือการเชื่อมต่อแบบเทคนิคปราศจากเชื้อ โดยทั่วไปจะจัดให้มีการไหลของอากาศแบบทิศทางเดียว (unidirectional airflow) ภายในระบบแบริเออร์หรือไอโซเลเตอร์
- เกรด B: ห้องสะอาดที่เป็นพื้นที่พื้นหลังสำหรับเกรด A ในระหว่างการเตรียมและการบรรจุแบบเทคนิคปราศจากเชื้อ ในกรณีที่เกรด A ไม่ได้เป็นไอโซเลเตอร์
- เกรด C และ D: ห้องสะอาดสำหรับขั้นตอนที่มีความวิกฤตน้อยกว่าในการผลิตผลิตภัณฑ์ปราศจากเชื้อที่บรรจุแบบเทคนิคปราศจากเชื้อ หรือเป็นพื้นที่พื้นหลังสำหรับไอโซเลเตอร์ นอกจากนี้ยังสามารถใช้ในการเตรียมและบรรจุผลิตภัณฑ์ที่ผ่านการทำให้ปราศจากเชื้อในภาชนะบรรจุขั้นสุดท้าย (terminally sterilised)
ขีดจำกัดอนุภาคสำหรับการจัดระดับ
สำหรับการจัดระดับ Annex 1 กำหนดให้มีการนับจำนวนอนุภาครวมขนาด ≥0.5 µm และ ≥5 µm ทั้งในสภาวะพักและสภาวะจำลองการปฏิบัติงาน โดยเปรียบเทียบกับขีดจำกัดในตารางที่ 1 (จำนวนอนุภาคต่อลูกบาศก์เมตร):
| เกรด | ≥0.5 µm สภาวะพัก | ≥0.5 µm สภาวะปฏิบัติงาน | ≥5 µm สภาวะพัก | ≥5 µm สภาวะปฏิบัติงาน |
|---|---|---|---|---|
| A | 3,520 | 3,520 | ไม่ได้กำหนด | ไม่ได้กำหนด |
| B | 3,520 | 352,000 | ไม่ได้กำหนด | 2,930 |
| C | 352,000 | 3,520,000 | 2,930 | 29,300 |
| D | 3,520,000 | ไม่ได้กำหนดไว้ล่วงหน้า | 29,300 | ไม่ได้กำหนดไว้ล่วงหน้า |
สำหรับเกรด D ผู้ผลิตจะกำหนดขีดจำกัดในสภาวะปฏิบัติงานขึ้นเองโดยอิงจากการประเมินความเสี่ยงและข้อมูลจากการดำเนินงานตามปกติ นอกจากนี้ การจัดระดับยังแยกออกจาก การติดตามตรวจสอบตามปกติ ซึ่งใช้ขีดจำกัดเพื่อการดำเนินการ (action limits) สูงสุดของตัวเองสำหรับอนุภาครวม (ตารางที่ 5) และอนุภาคที่มีชีวิต/มีเชื้อ (ตารางที่ 6)
สภาวะพักเทียบกับสภาวะปฏิบัติงาน
“สภาวะพัก” (at rest) หมายถึง สภาพห้องที่ไม่มีกิจกรรมการผลิตตามปกติ ส่วน “สภาวะปฏิบัติงาน” (in operation) หมายถึง สภาพห้องในขณะที่กำลังมีการทำงาน หรือมีการจำลองการทำงานนั้น ตารางข้างต้นแสดงให้เห็นว่าเหตุใดความแตกต่างนี้จึงสำคัญ: เกรด B ยอมให้มีอนุภาคขนาด 0.5 µm ได้ 3,520 อนุภาคต่อลูกบาศก์เมตรในสภาวะพัก แต่ยอมให้มีได้ถึง 352,000 ในสภาวะปฏิบัติงาน และเกรด C เปลี่ยนจาก 352,000 เป็น 3,520,000 Annex 1 กำหนดให้รักษาระดับความสะอาดที่เหมาะสมในทั้งสองสภาวะ เว้นแต่เกรด A ซึ่งเป็นข้อยกเว้นเนื่องจากเป็นบริเวณวิกฤต จึงมีขีดจำกัดเท่ากันในทั้งสองสภาวะ
การเปรียบเทียบระดับเทียบเท่า ISO โดยประมาณ
เมื่อเปรียบเทียบเฉพาะตัวเลขขนาด 0.5 µm กับระดับ ISO ที่ระบุในแนวทางของ FDA (ISO 5 = 3,520, ISO 7 = 352,000 และ ISO 8 = 3,520,000 อนุภาคต่อลูกบาศก์เมตร) จะได้การจับคู่โดยประมาณดังนี้:
| เกรด EU GMP | สภาวะพัก (0.5 µm) | สภาวะปฏิบัติงาน (0.5 µm) |
|---|---|---|
| A | ประมาณ ISO 5 | ประมาณ ISO 5 |
| B | ประมาณ ISO 5 | ประมาณ ISO 7 |
| C | ประมาณ ISO 7 | ประมาณ ISO 8 |
| D | ประมาณ ISO 8 | กำหนดโดยผู้ผลิต |
แนวทางของ FDA เองระบุว่าความเข้มข้นของ ISO 5 มีค่าใกล้เคียงกับ EU เกรด A คำว่า “โดยประมาณ” นั้นมีความสำคัญ เพราะเกรด GMP ยังครอบคลุมถึงขีดจำกัดอนุภาคขนาด 5 µm ขีดจำกัดด้านจุลินทรีย์ และข้อกำหนดเฉพาะของแต่ละสภาวะ ซึ่งลำดับตัวเลข ISO class เพียงอย่างเดียวไม่มีข้อกำหนดเหล่านี้
การจัดระดับต้องวัดผลและทำซ้ำ
Annex 1 ถือว่าการจัดระดับเป็นส่วนหนึ่งของ การรับรองคุณสมบัติ (qualification) ของห้องสะอาด ซึ่งประเมินโดยการวัดความเข้มข้นของอนุภาครวม และยังกำหนดให้มีการทบทวนการรับรองคุณสมบัติ (requalification) เป็นระยะ ซึ่งอย่างน้อยต้องประกอบด้วย การจัดระดับ การทดสอบความสมบูรณ์ของชุดกรองขั้นสุดท้าย การวัดปริมาตรลม และการพิสูจน์ยืนยันความแตกต่างของแรงดันระหว่างห้อง โดยห้องที่อยู่ติดกันและมีเกรดต่างกันควรรักษาความแตกต่างของแรงดันไว้อย่างน้อย 10 พาสคัล ซึ่งเป็นค่าที่แนะนำไว้ในแนวทาง
ความหมายต่อการแปรรูปกัญชาทางการแพทย์
แม้ว่า Annex 1 จะเขียนขึ้นสำหรับผลิตภัณฑ์ปราศจากเชื้อ แต่ก็ระบุว่าหลักการบางประการ รวมถึงการจัดระดับห้องสะอาด สามารถนำมาใช้สนับสนุนการผลิตผลิตภัณฑ์ที่ไม่ใช่ผลิตภัณฑ์ปราศจากเชื้อได้ ในกรณีที่การควบคุมการปนเปื้อนจุลินทรีย์และอนุภาคมีความสำคัญ ผู้ผลิตที่เลือกใช้แนวทางนี้ควรจัดทำเอกสารระบุว่านำหลักการใดมาใช้บ้าง และต้องยอมรับว่าจำเป็นต้องพิสูจน์ยืนยันการปฏิบัติตามหลักการเหล่านั้น
สำหรับการผลิตที่ไม่ใช่ผลิตภัณฑ์ปราศจากเชื้อ กฎเกณฑ์ GMP ทั่วไปกำหนดให้พื้นที่ผลิตต้องได้รับการระบายอากาศอย่างมีประสิทธิภาพ โดยมีการควบคุมอากาศรวมถึงการกรองตามความจำเป็น เหมาะสมกับผลิตภัณฑ์และการปฏิบัติงาน ส่วนเอกสารแนบด้านสมุนไพรระบุเพิ่มเติมว่า การสุ่มตัวอย่าง การชั่งน้ำหนัก การผสม และการแปรรูปวัตถุดิบสมุนไพร จำเป็นต้องมีมาตรการเฉพาะเมื่อใดก็ตามที่มีฝุ่นเกิดขึ้น เช่น การสกัดฝุ่นหรือการใช้สถานที่เฉพาะสำหรับการนี้ และอุปกรณ์รวมถึงกรองที่ใช้ในการสกัดจะต้องเข้ากันได้กับสารทำละลายที่ใช้ในการสกัด นอกจากนี้ แนวทางทั่วไปยังระบุว่าการบรรจุผลิตภัณฑ์แห้งเป็นขั้นตอนที่ก่อให้เกิดฝุ่น ซึ่งต้องมีมาตรการป้องกัน การปนเปื้อนข้าม
ดังนั้น สำหรับห้องบรรจุ ช่อดอกกัญชา หรือห้องสกัด ข้อความเหล่านี้ไม่ได้ระบุเกรด A ถึง D ที่บังคับไว้โดยตรง หากผู้ผลิตเลือกที่จะดำเนินงานตามเกรดใดเกรดหนึ่ง ทางเลือก ขีดจำกัด และแผนการติดตามตรวจสอบจะต้องได้รับการจัดทำเป็นเอกสารและมีเหตุผลรองรับ และห้องนั้นจะต้องได้รับการจัดระดับจากการวัดจริง ทั้งนี้ การยอมรับว่าวิธีการดังกล่าวเหมาะสมหรือไม่นั้น ขึ้นอยู่กับการตัดสินของหน่วยงานตรวจประเมิน ไม่ใช่ผู้ออกแบบสถานประกอบการ
ข้อผิดพลาดที่พบบ่อย
- การกล่าวว่า “ISO 7 เท่ากับเกรด C” ข้อความนี้ถูกต้องเฉพาะในสภาวะพักเท่านั้น ในสภาวะปฏิบัติงาน เกรด C จะอนุญาตให้ใช้ตัวเลขของ ISO 8 ในขณะที่เกรด B ในสภาวะปฏิบัติงานจะตรงกับ ISO 7
- การอ้างขีดจำกัดโดยไม่ระบุสภาวะ ตัวเลขที่ไม่มีคำว่า “สภาวะพัก” หรือ “สภาวะปฏิบัติงาน” ถือเป็นข้อมูลที่ไม่สมบูรณ์
- ทึกทักว่าการมีชุดกรองทำให้เป็นห้องสะอาดแล้ว เกรดของห้องได้รับการพิสูจน์จากการทดสอบจัดระดับและ การทบทวนการรับรองคุณสมบัติ ไม่ใช่จากรายการอุปกรณ์ที่ติดตั้ง
- การสับสนระหว่างการจัดระดับกับการติดตามตรวจสอบ การจัดระดับเป็นการรับรองคุณสมบัติของห้อง ส่วนการติดตามตรวจสอบตามปกติจะใช้ขีดจำกัดเพื่อการดำเนินการที่แยกต่างหาก
- การละเลยขีดจำกัดอนุภาค 5 µm และขีดจำกัดทางจุลินทรีย์ สิ่งเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของเกรด GMP แม้ว่าผลการนับอนุภาคขนาด 0.5 µm จะผ่านเกณฑ์ก็ตาม
ก่อนที่จะออกแบบหรือสั่งซื้ออุปกรณ์ตามเกรด ให้ควรอ่าน Annex 1 ฉบับปัจจุบัน และสอบถามหน่วยงานที่จะเข้ามาตรวจประเมินสถานที่ว่าคาดหวังให้มีการอธิบายเหตุผลของการเลือกใช้อย่างไร