Phân loại phòng sạch (cleanroom) là cách xếp hạng một phòng được kiểm soát dựa trên số lượng hạt lơ lửng trong không khí có trong mỗi mét khối không khí. Phòng được cấp không khí lọc, duy trì chênh lệch áp suất so với các khu vực xung quanh và hạn chế sự ra vào của con người cũng như nguyên vật liệu, nhưng cấp độ của nó được quyết định bằng việc đếm hạt chứ không phải chỉ dựa trên bản vẽ thiết kế. Trong sản xuất dược phẩm, hai hệ thống phân loại được sử dụng song song: các lớp ISO 14644-1 áp dụng cho nhiều ngành công nghiệp, và các cấp từ A đến D được quy định trong Phụ lục 1 (Annex 1) của hướng dẫn EU-GMP dành cho thuốc vô trùng.
Hai hệ thống: Các lớp ISO và các cấp GMP
Hướng dẫn của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) về chế biến vô trùng mô tả các ký hiệu ISO 14644-1 nhằm cung cấp các giá trị nồng độ hạt thống nhất cho phòng sạch trong nhiều ngành công nghiệp. Phụ lục 1 của EudraLex Tập 4, được sửa đổi vào năm 2022 và có hiệu lực đầy đủ từ ngày 25 tháng 8 năm 2024, viện dẫn bộ tiêu chuẩn ISO 14644 cho việc đánh giá định tính thiết bị (IQ/OQ/PQ) phòng sạch và ISO 14644-1 cho số lượng cũng như vị trí điểm lấy mẫu tối thiểu. Tuy nhiên, các cấp của tiêu chuẩn này được xác định theo quy định riêng, với các giới hạn riêng biệt cho phòng ở trạng thái nghỉ (at rest) và trạng thái hoạt động (in operation), cùng với các giới hạn vi sinh vật bên cạnh việc đếm số lượng hạt.
Ý nghĩa của bốn cấp độ
Phụ lục 1 mô tả bốn cấp phòng sạch hoặc khu vực sạch cho sản xuất vô trùng:
- Cấp A: Vùng trọng yếu dành cho các thao tác có rủi ro cao, chẳng hạn như khu vực đóng lọ, mở bao bì sơ cấp hoặc thực hiện các kết nối vô trùng. Khu vực này thường được cung cấp bởi dòng khí một chiều (unidirectional airflow) bên trong các hệ thống rào cản hoặc thiết bị cách ly (isolator).
- Cấp B: Phòng sạch nền cho cấp A trong quá trình chuẩn bị và đóng lọ vô trùng, nơi cấp A không phải là thiết bị cách ly.
- Cấp C và D: Các phòng sạch dành cho các giai đoạn ít trọng yếu hơn trong quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng được đóng lọ vô trùng, hoặc làm nền cho các thiết bị cách ly. Chúng cũng có thể được sử dụng để chuẩn bị và đóng lọ các sản phẩm được tiệt trùng cuối.
Giới hạn hạt cho việc phân loại
Để phân loại, Phụ lục 1 yêu cầu đếm tổng số hạt có kích thước ≥ 0,5 µm và ≥ 5 µm, cả ở trạng thái nghỉ và trong các thao tác mô phỏng, so với các giới hạn trong Bảng 1 của phụ lục (số hạt trên mỗi mét khối):
| Cấp | ≥0,5 µm ở trạng thái nghỉ | ≥0,5 µm ở trạng thái hoạt động | ≥5 µm ở trạng thái nghỉ | ≥5 µm ở trạng thái hoạt động |
|---|---|---|---|---|
| A | 3.520 | 3.520 | Không quy định | Không quy định |
| B | 3.520 | 352.000 | Không quy định | 2.930 |
| C | 352.000 | 3.520.000 | 2.930 | 29.300 |
| D | 3.520.000 | Chưa xác định trước | 29.300 | Chưa xác định trước |
Đối với cấp D, nhà sản xuất tự thiết lập các giới hạn khi hoạt động dựa trên đánh giá rủi ro và dữ liệu giám sát thường quy. Việc phân loại cũng tách biệt với giám sát thường quy, vốn sử dụng các giới hạn hành động tối đa riêng cho tổng số hạt (Bảng 5) và hạt vi sinh sống (Bảng 6).
Trạng thái nghỉ so với trạng thái hoạt động
“Trạng thái nghỉ” mô tả phòng khi không có hoạt động sản xuất bình thường; “trạng thái hoạt động” mô tả phòng trong khi công việc hoặc quy trình mô phỏng công việc đang diễn ra. Bảng trên cho thấy lý do tại sao sự phân biệt này lại quan trọng: cấp B cho phép 3.520 hạt kích thước 0,5 µm trên mỗi mét khối ở trạng thái nghỉ nhưng lên tới 352.000 khi hoạt động, và cấp C chuyển từ 352.000 sang 3.520.000. Phụ lục 1 yêu cầu duy trì mức độ sạch phù hợp ở cả hai trạng thái. Cấp A là ngoại lệ, có cùng một giới hạn ở cả hai trạng thái, vì đây là vùng trọng yếu.
Mức tương đương ISO tương đối
Chỉ so sánh các con số hạt 0,5 µm với các ký hiệu ISO được liệt kê trong hướng dẫn của FDA (ISO 5 = 3.520; ISO 7 = 352.000 và ISO 8 = 3.520.000 hạt trên mỗi mét khối) sẽ cho quy đổi tương đối sau:
| Cấp EU-GMP | Trạng thái nghỉ (0,5 µm) | Trạng thái hoạt động (0,5 µm) |
|---|---|---|
| A | khoảng ISO 5 | khoảng ISO 5 |
| B | khoảng ISO 5 | khoảng ISO 7 |
| C | khoảng ISO 7 | khoảng ISO 8 |
| D | khoảng ISO 8 | Do nhà sản xuất quy định |
Bản thân hướng dẫn của FDA cho biết nồng độ ISO 5 tương đương xấp xỉ với cấp A theo EU. Từ “xấp xỉ” rất quan trọng: một cấp GMP còn đi kèm với các giới hạn hạt 5 µm, giới hạn vi sinh vật và các yêu cầu cụ thể theo từng trạng thái mà một chỉ số lớp ISO đơn thuần không có.
Phân loại được đo lường và đánh giá định kỳ
Phụ lục 1 coi việc phân loại là một phần của quá trình đánh giá định tính thiết bị (IQ/OQ/PQ) phòng sạch, được đánh giá bằng cách đo tổng nồng độ hạt. Nó cũng yêu cầu tái thẩm định định kỳ, tối thiểu bao gồm việc phân loại, kiểm tra tính toàn vẹn của màng lọc cuối, đo lưu lượng không khí và xác nhận chênh lệch áp suất giữa các phòng. Các phòng liền kề có cấp độ khác nhau nên có độ chênh lệch áp suất tối thiểu là 10 pascal (được đưa ra như một giá trị hướng dẫn).
Ý nghĩa đối với việc chế biến cần sa y tế
Phụ lục 1 được viết cho các sản phẩm vô trùng, nhưng nó nêu rõ rằng một số nguyên tắc của nó, bao gồm phân loại phòng sạch, có thể được sử dụng để hỗ trợ sản xuất các sản phẩm không có mục đích vô trùng nơi việc kiểm soát ô nhiễm vi sinh và hạt đóng vai trò quan trọng. Nhà sản xuất lựa chọn áp dụng điều này nên lập hồ sơ rõ ràng về các nguyên tắc áp dụng và chấp nhận rằng việc tuân thủ các nguyên tắc đó phải được chứng minh.
Đối với sản xuất không vô trùng, các quy tắc GMP chung yêu cầu các khu vực sản xuất phải được thông gió hiệu quả, có hệ thống kiểm soát không khí bao gồm lọc không khí khi cần thiết, phù hợp với sản phẩm và hoạt động sản xuất. Phụ lục về dược liệu bổ sung thêm rằng việc lấy mẫu, cân, trộn và chế biến các chất từ dược liệu cần có các quy định cụ thể bất cứ khi nào phát sinh bụi, chẳng hạn như hệ thống hút bụi hoặc cơ sở chuyên dụng, và thiết bị cũng như bộ lọc dùng trong chiết xuất phải tương thích với dung môi chiết xuất. Hướng dẫn chung cũng chỉ ra rằng đóng gói sản phẩm khô là một bước phát sinh bụi cần có các biện pháp chống nhiễm chéo.
Vì vậy, đối với phòng đóng gói hoa cần sa hoặc xưởng chiết xuất, các văn bản này bản thân chúng không ấn định một cấp bắt buộc từ A đến D. Nếu nhà sản xuất chọn làm việc theo một cấp cụ thể, lựa chọn đó, các giới hạn và kế hoạch giám sát cần phải được ghi nhận thành hồ sơ và biện giải đầy đủ, đồng thời phòng phải thực sự được phân loại bằng phép đo thực tế. Việc tiếp cận đó có được chấp nhận hay không là do cơ quan thanh tra quyết định, chứ không phải do đơn vị thiết kế nhà máy.
Các sai lầm phổ biến
- Nói rằng “ISO 7 tương đương với Cấp C”. Điều đó chỉ đúng ở trạng thái nghỉ. Khi hoạt động, cấp C cho phép chỉ số của ISO 8, trong khi cấp B khi hoạt động mới tương ứng với ISO 7.
- Trích dẫn giới hạn mà không nêu rõ trạng thái. Một con số không gắn liền với “trạng thái nghỉ” hoặc “trạng thái hoạt động” là không đầy đủ.
- Giả định rằng có bộ lọc là thành phòng sạch. Cấp phòng sạch được thể hiện qua các bài kiểm tra phân loại và tái thẩm định, chứ không phải qua danh mục thiết bị.
- Nhầm lẫn giữa phân loại và giám sát. Phân loại dùng để đánh giá định tính phòng; giám sát thường quy sử dụng các giới hạn hành động riêng biệt.
- Bỏ qua các giới hạn hạt 5 µm và giới hạn vi sinh vật. Chúng là một phần bắt buộc của cấp GMP ngay cả khi số lượng hạt 0,5 µm đạt yêu cầu.
Trước khi thiết kế hoặc mua sắm trang thiết bị theo một cấp độ nào đó, hãy đọc kỹ Phụ lục 1 hiện hành và tham vấn cơ quan thanh tra trực tiếp nhà máy về cách họ kỳ vọng doanh nghiệp biện giải cho lựa chọn của mình.