内源性大麻素系统：大麻如何作用于人体
大麻并没有在你的生理系统中引入任何外来物质——它借用的是你身体本已运行的一套信号网络。
1. 什么是内源性大麻素系统
内源性大麻素系统（endocannabinoid system）是一个存在于全身的、以脂质为基础的信号传导网络。它不是一个器官或单一的通路，而是一套细胞用来调节其他细胞“音量”的工具箱。
它由三个部分组成。受体位于细胞膜上，负责接收信号。内源性配体（即内源性大麻素）是身体为了激活受体而制造的分子。酶则负责即时合成这些配体，通常在几秒钟内将其分解。与经典的神经递质不同，内源性大麻素不会预先储存；它们是在需要时由细胞膜脂肪即时生成的。该系统的运作方式更像是一种短暂的、局部的校准，而非单纯的开关。
2. 受体：两种类型，两种职责
大麻素受体1型与中枢神经系统
大麻素受体1型（CB1）是哺乳动物大脑中最丰富的G蛋白偶联受体之一。Kendall和Yudowski在2017年的《细胞神经科学前沿》（Frontiers in Cellular Neuroscience）杂志上指出，该受体在新皮质、海马体、基底神经节和小脑中含量极高，并主要富集在突触前和轴突区——即释放神经递质的末端，而非接收端。这种解剖学分布与我们所熟知的效应相吻合。
| 受体富集区域 | 关联效应 |
|---|---|
| 新皮质 | 时间感知和注意力改变 |
| 海马体 | 短期记忆困难 |
| 基底神经节、小脑 | 运动迟缓、平衡受损 |
| 下丘脑 | 食欲改变 |
Haspula和Clark在2020年发表于《国际分子科学杂志》（International Journal of Molecular Sciences）的综述中报告称，CB1在大脑干的延髓呼吸控制中心表达相对稀少——这正是大麻素不像阿片类药物那样抑制呼吸这一观点的依据。这只是针对特定神经核团的狭义声明，并非指其无害。
大麻素受体2型、免疫细胞与外周组织
大麻素受体2型（CB2）主要位于免疫细胞和组织中。Galiègue及其同事在1995年的《欧洲生物化学杂志》（European Journal of Biochemistry）中，大致排列了人白细胞的表达水平：扁桃体B细胞高于自然杀伤细胞，其次是单核细胞和粒细胞，最后是T淋巴细胞；Simard及其同事在2022年《药理学前沿》（Frontiers in Pharmacology）的分析中发现，嗜酸性粒细胞和B细胞中的信号最强。在大脑中，CB2主要与小胶质细胞相关——这也是为何它是在炎症而非中毒的背景下被讨论的原因。激活它不会产生“高”的感觉（致幻感）。
| 特征 | 大麻素受体1型 | 大麻素受体2型 |
|---|---|---|
| 主要位置 | 中枢神经系统、突触前末梢 | 免疫细胞、脾脏、扁桃体、小胶质细胞 |
| 功能主题 | 抑制神经递质释放 | 调节免疫信号 |
| 是否导致中毒/致幻？ | 是 | 否 |
3. 内源性配体及其控制酶
目前已确定的两种内源性大麻素均衍生自细胞膜中已有的花生四烯酸。
花生四烯乙醇胺（Anandamide，化学名为花生四烯酰乙醇胺）是20世纪90年代初最早被识别的；其名称源自梵文 ananda，意为“极乐”。它由N-酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D合成，是一种部分激动剂。随后发现了2-花生四烯酰甘油（2-AG），由二酰甘油脂肪酶生成；Haspula和Clark将其描述为两种受体的完全激动剂，其在大脑组织中的浓度明显更高。
| 特性 | 花生四烯乙醇胺 (Anandamide) | 2-花生四烯酰甘油 (2-AG) |
|---|---|---|
| 合成酶 | N-酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D | 二酰甘油脂肪酶 |
| 分解酶 | 脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) | 单酰甘油脂肪酶 (MAGL) |
| 受体活性 | 部分激动剂 | 完全激动剂 |
| 大脑浓度 | 较低 | 显著较高 |
作为音量控制的分解酶
脂肪酸酰胺水解酶负责降解花生四烯乙醇胺；单酰甘油脂肪酶负责降解2-花生四烯酰甘油。由于内源性大麻素不会被储存，这些酶实际上就是“音量控制”：信号强度取决于配体生成与销毁的速度。这就是为什么许多研究将目标对准酶而非受体——减缓降解只会增强已有的信号。这是否能为人类带来临床效益仍未可知。
4. 逆行信号传导：向后传递的消息
按需制造，向后释放
在普通的突触中，突触前神经元释放神经递质，穿过间隙作用于突触后神经元。内源性大麻素信号传导则相反：当突触后神经元受到强烈激活时，它会从自身的细胞膜脂质中构建内源性大麻素，并将其向后释放穿过突触间隙，绑定在突触前末端的CB1受体上，从而抑制后续的递质释放。Castillo、Younts、Chávez和Hashimotodani在2012年《神经元》（Neuron）的一篇综述中称这是内源性大麻素调节突触可塑性的主要模式，同时也指出存在非逆行机制。
为什么这对于理解其效应至关重要
这是一种反馈刹车，而非驱动器：信号源于被过度刺激的细胞，从而减少其自身的输入。这也是一种局部且短暂的过程——这些脂质传播距离不远，且在几秒钟内就会被降解。
植物大麻素打破了这两个特性。通过血流进入的四氢大麻素（THC）并非按需制造、并非局部作用、也不会在几秒钟内被清除；它会到达它能触及的所有CB1受体，无论该突触是否需要信号。内源性大麻素信号传导与大麻中毒之间的区别，与其说是分子的差异，不如说是关于在哪里、何时以及持续多久。
5. 植物大麻素如何与该系统相互作用
四氢大麻素（THC）作为部分激动剂
Roger Pertwee在2008年《英国药理学杂志》（British Journal of Pharmacology）的综述中，将四氢大麻素描述为两种大麻素受体的部分激动剂。它对CB1的驱动力不如完全激动剂，但如果是全身性给药而非逐个突触给药，它会同时作用于整个受体群体。
大麻二酚（CBD）：坦率地说，仍存在争议
关于大麻二酚，目前相对支持的观点是负面的：它对两种大麻素受体的主要结合位点亲和力很弱，也不是常规的CB1激动剂。Pertwee的综述指出，它作为大麻素受体激动剂的拮抗剂，表现出意想不到的高效能。Laprairie及其同事在2015年的《英国药理学杂志》中将其表征为大麻素受体1型的负变构调节剂——它结合的是次级位点，通过抑制其他激动剂的作用来降低活性，而不是直接激活受体本身。
除此之外，情况便支离破碎。León及其同事在2023年《分子》（Molecules）杂志的综述中列举了大约56个建议的分子靶点，包括5-HT1A血清素受体、TRPV1通道、GPR55和过氧化物酶体增殖物激活受体γ。这些作者直言，大麻二酚的药理学尚未完全阐明，并指出许多报道的作用是在浓度高于人体内可能达到的水平时表现出来的。大麻二酚的机制是一个正在进行的科学争议——一个假说空间，而非确凿的结论。
| 主张 | 证据状态 |
|---|---|
| 四氢大麻素是大麻素受体1型的部分激动剂 | 确凿 |
| 大麻二酚是该受体的负变构调节剂 | 有支持证据 |
| 大麻二酚通过血清素、TRPV1等靶点发挥作用 | 尚属提议；在真实浓度下的相关性存疑 |
| 大麻二酚存在单一的统一机制 | 未建立 |
6. 关于“稳态”的构架及其局限性
该系统经常被介绍为人体“平衡的总调节器”。作为教学工具，这种说法勉强站得住脚：它具有抑制性、分布广泛、按需激活，并且似乎能缓冲神经、免疫和代谢活动的过度波动。但作为一项声明，它就显得单薄得多。在生理学中，“稳态”意味着一个具有设定值和纠正机制的受控变量——如血液pH值、体温、血浆葡萄糖。而该系统没有此类单一变量；它通过许多局部回路运作。
“抑制特定突触处的过度递质释放”是经过测量的发现；“恢复全身平衡”是教学隐喻；“支持你的内源性大麻素系统将让你恢复健康”则两者皆非。
7. 临床内源性大麻素缺乏症：一个待检验的假说
2001年，以及2016年在《大麻与大麻素研究》（Cannabis and Cannabinoid Research）上的一篇论文中，Ethan Russo提出了临床内源性大麻素缺乏症的理论：即一些难治性疾病——最明显的是偏头痛、纤维肌痛和肠易激综合征——可能有着共同的内源性大麻素信号不足。Russo明确将其描述为一种建立在遗传重叠和共病基础上的理论，并指出他首次提出时缺乏客观证据和试验数据。
证据支持与不支持的内容
所引用的最有力的证据线索是脑脊液测量：在患有慢性偏头痛的人群中，脑脊液中的花生四烯乙醇胺水平较对照组有显著降低。对于纤维肌痛和肠易激综合征，证据则更加间接。该理论招致了方法论上的批评，最直接的是2020年一篇题为《大麻药物治疗中假说与证据的实践考量：重新定义临床内源性大麻素缺乏症的预期》的论文，该论文主张应收紧对其所应用的证据标准。
公平的总结是：这是一个假说，而非确凿的发现。 目前没有证据表明任何已命名的疾病是由内源性大麻素缺乏引起的，也无法从中得出任何关于特定干预措施的结论。
8. 大脑之外的内源性大麻素系统
肠道、肠脑轴与微生物组
CB1表达在肠神经元上，内源性大麻素信号与胃肠动力、分泌、内脏感觉和屏障功能有关。由于肠道和大脑通过神经、内分泌和免疫途径持续交流，该系统在肠脑轴中处于一个合理的交汇点——尽管大多数机制细节来自动物模型。
关于微生物组的延伸研究较新且极其不稳固。Wang、Guo、Mao和Chen在2025年《细胞与感染微生物学前沿》（Frontiers in Cellular and Infection Microbiology）上的综述调查了肠道细菌与内源性大麻素信号之间的建议联系：细菌产生的类似内源性大麻素的分子、短链脂肪酸对酶表达的影响，以及对屏障完整性的影响。这些作者明确指出了局限性——大多数工作是观察性的，并未建立因果关系。这是一个充满希望的领域，目前应被描述为初步研究，而非个人健康结论的基础。
免疫组织、皮肤、骨骼与生殖组织
免疫组织。 白细胞上的CB2使内源性大麻素信号进入免疫调节领域，包括细胞因子释放和细胞迁移。效应方向随细胞类型和背景而变，因此简单地说“大麻素抑制炎症”是过于简化的。
皮肤。 Bíró及其同事在2009年的《药理学趋势》（Trends in Pharmacological Sciences）中描述了一个皮肤内源性大麻素系统，涉及角质形成细胞、皮脂腺细胞、感觉神经末梢和驻留的免疫细胞。
骨骼。 Ehrenkranz和Levine在2019年的《临床内分泌与代谢杂志》（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）中将CB2描述为骨骼中主要的受体，CB1则分布在支配骨骼的交感神经末梢上。他们指出，人体研究有限，大麻对骨骼影响的临床相关性尚不清楚。
生殖组织。 Walker、Holloway和Raha在2019年的《卵巢研究杂志》（Journal of Ovarian Research）中报道了卵巢、子宫内膜、输卵管和子宫肌层中的大麻素受体和内源性大麻素酶，并指出大部分知识来自体外和动物研究。
| 组织系统 | 相对确定 | 尚未确定 |
|---|---|---|
| 免疫系统 | 白细胞上的受体表达 | 人体的一致性结果 |
| 肠道微生物组 | 相关性、合理的机制 | 因果关系；人类普适性 |
| 皮肤、骨骼、生殖组织 | 受体和酶的定位 | 人体机制证据 |
9. 长期大量使用导致的耐受性与受体下调
持续的CB1激活不会让受体群保持不变。Hirvonen及其同事在2012年的《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）中，利用正电子发射断层扫描（PET）对长期每天吸食大麻的人进行了研究，发现皮质区域的CB1受体密度下调，且与使用时长成正比。
现有的恢复数据
关于恢复的发现同样重要，但被引用的次数较少：在受控研究机构中持续戒断大约四周后，CB1受体密度恢复到了正常水平。Marco Colizzi和Sagnik Bhattacharyya在2018年对人类证据进行的系统评价同样得出结论：规律使用会导致耐受性，而戒断与至少部分逆转有关。
需要注意的是：该研究样本较小，涉及的是每天大量使用的人群，且发现的是区域性的而非全局性的变化，不同效应的耐受性消退速度也不尽相同。数据所支持的是一个普遍事实——对长期大量接触的受体水平适应是真实存在、可测量且至少在很大程度上是可逆的。
10. 为什么个体反应差异如此巨大
基线受体密度在人与人之间、以及个人内部的不同区域之间存在差异，并且其本身会受到既往接触的影响——既往接触也会通过期望、习得的背景和熟悉度来塑造反应，而这些因素很难与药理学因素区分开来。
遗传变异已有记载。最常被研究的例子是编码脂肪酸酰胺水解酶的基因中一个常见的错义变体，命名为C385A。Dincheva及其同事在2015年的《自然通讯》（Nature Communications）中报道称，该变体与小鼠和人类前额叶-杏仁核功能改变相关，这与酶活性降低和花生四烯乙醇胺水平升高一致。Boileau及其同事在2015年的一项研究发现，同一变体会影响PET示踪剂在脑内对该酶的结合，确认了它确实改变了活体人脑中酶的可用性。
以上均为群体层面的效应：在常规实践中无法测量，也无法预测某个人会有何种体验。目前的科学在解释人们为何存在差异方面，远胜于预测任何特定的人会有什么反应。
我们非常期待听听社区的声音。这个系统的哪个部分最让你惊讶——是信号传递的逆向方向、外周组织的广泛参与，还是大麻二酚的机制至今尚未解决？如果您从事生理学、药理学、护理学或实验室科学工作，特别欢迎提供修正和补充。
本文是 Asiannabis 社区医学大麻教育系列文章的一部分。本文仅为一般性信息，不构成医疗建议——治疗决定属于执业医师的职责范畴。本文内容仅用于法律允许医学大麻使用的司法管辖区内的教育目的。