Источник здесь — не самиздатовская брошюра. Это настоящая кафедра молекулярной биологии одного из испанских университетов, и её результат передан точно: в лабораторных исследованиях каннабиноиды убивали клетки глиомы и не трогали нормальные клетки головного мозга. Проблема — в предложении, которое другие авторы добавляют сразу после этого, и в том, кто, вероятно, это читает.
Если вам или кому-то из ваших близких поставили диагноз злокачественной опухоли головного мозга, пожалуйста, прочитайте раздел 5 прежде всего остального. Ничто здесь не является медицинским советом, ничто здесь не является лечением, и ничто здесь не должно откладывать или заменять нейроонкологическую помощь. В Таиланде соцветие каннабиса является контролируемым растением. Его можно отпускать только по рецепту или справке уполномоченного специалиста (PT 33). Актуальные правила см. в теме 1358.
1. Что на самом деле говорят исследования
Работа выполнена на кафедре биохимии и молекулярной биологии Мадридского университета Комплутенсе. Отрывок, который цитирует литература о каннабисе, — это корректный пересказ собственного резюме группы (Velasco et al., Mol Neurobiol 2007;36:60–67; см. также Guzmán, Nat Rev Cancer 2003;3:745–755):
Каннабиноиды, действующие компоненты Cannabis sativa L., действуют в организме, имитируя эндоканнабиноиды, которые активируют специфические рецепторы на поверхности клеток. Они оказывают ряд паллиативных эффектов у онкологических больных. Кроме того, каннабиноиды подавляют рост различных типов опухолевых клеток, включая клетки глиомы, у лабораторных животных. Они делают это, модулируя ключевые пути клеточной сигнализации, главным образом реакцию на стресс эндоплазматического ретикулума, которая приводит к апоптозу опухолевых клеток и подавлению ангиогенеза опухоли. Особый интерес представляет то, что каннабиноиды, по-видимому, избирательно противоопухолевые: они убивают клетки глиомы, но не соответствующие нетрансформированные астроглиальные клетки.
При внимательном прочтении этот отрывок написан скрупулёзно. В нём говорится об опухолевых клетках и лабораторных животных. Для пациентов заявлены паллиативные эффекты, то есть облегчение симптомов. О лечении опухолей головного мозга у человека ничего не утверждается.
Механизм, лежащий в основе этого, рассмотрен в теме 1308. THC вызывает гибель клеток глиомы через зависимый от каннабиноидных рецепторов синтез церамида, который запускает стресс эндоплазматического ретикулума. Он также убивает клетки глиомы, стимулируя аутофагию через подавление оси Akt/mTORC1. Глиома — тип опухоли с наиболее глубокой доклинической литературой по каннабиноидам.
Утверждение об избирательности — самое интересное. Многие вещества убивают раковые клетки в чашке. Соединение становится кандидатом в лекарства, когда оно убивает раковые клетки и щадит эквивалентные здоровые клетки. Именно это утверждение привлекло внимание к данной работе, и оно обоснованно.
2. Предложение, которому здесь не место
Популярные книги о каннабисе, цитирующие этот отрывок, иногда добавляют прямо рядом, что доказано, что THC убивает раковые клетки глиомы и является эффективным средством излечения, и что многие пациенты обязаны каннабису жизнью. Эти предложения принадлежат вторичной книге, а не группе из Комплутенсе. Исследователи никогда их не писали.
Ни одно из этих утверждений не подкреплено соседним отрывком, и ни одно не подкреплено какими-либо другими данными. Это та самая ошибка, которая разбирается в теме 1314 (почему свидетельство не является доказательством) и теме 1308: тщательно осторожное научное утверждение, процитированное правильно, с безоговорочным выводом, приписанным в следующей строке. Подмена происходит так плавно, что испуганный читатель не заметит, что всю работу выполняет разрыв абзаца.
3. Что известно у людей
Очень мало, и всё это касается фармацевтических каннабиноидов, а не домашних препаратов.
Guzmán и коллеги, 2006 (Br J Cancer 2006;95:197–203). Это было пилотное исследование, в котором дельта-9-THC вводили непосредственно в опухоль девяти пациентам с рецидивирующей глиобластомой. Оно было нерандомизированным и без контрольной группы. Лечение было признано безопасным. Установление безопасности — это то, для чего предназначено исследование фазы 1; это не результат эффективности. Медиана выживаемости составила 24 недели с начала введения THC (n=9, нерандомизированное). Без контрольной группы эта цифра не может показать какого-либо эффекта THC.
Twelves и коллеги, 2021 (Br J Cancer 2021;124:1379–87). Это было клиническое исследование фазы 1b, в котором спрей набиксимолс добавляли к темозоломиду у пациентов при первом рецидиве глиобластомы. В рандомизированной плацебо-контролируемой части двенадцать пациентов получали набиксимолс и девять — плацебо (n=21). Годичная выживаемость составила 83% против 44% (p = 0,042). Исследование было построено для проверки безопасности и переносимости, поэтому это сравнение выживаемости фактически носит эксплораторный характер, с номинальным p≈0,04. В реферате также отмечено, что два пациента из группы плацебо умерли в первые 40 дней после включения. Авторы призвали провести рандомизированное исследование с достаточной статистической мощностью.
Этот второй результат цитируют часто, и читать его следует с видимым знаменателем: двенадцать пациентов против девяти. В таком маленьком исследовании, с ранними смертями в одной из групп, подобная разница вполне может отражать случайность или дисбаланс между группами. Это сигнал, который стоит изучать дальше, о чём авторы и сказали. Это не основание для лечения.
Собственные обзоры в этой области описывают данные о противоопухолевом действии как по существу доклинические (например, Hinz & Ramer, «Cannabinoids as anticancer drugs: current status of preclinical research», Br J Cancer 2022). Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования с достаточной статистической мощностью у онкологических больных не проводились.
4. Два результата, которые никто не цитирует
В лабораторных исследованиях обычно используют концентрации каннабиноидов, намного превышающие всё, что достигается в крови при дозировании у человека, не говоря уже об опухолевой ткани за гематоэнцефалическим барьером. Некоторые результаты также указывают в обратную сторону. В низких концентрациях каннабиноиды стимулировали рост некоторых раковых клеток. Исследование 2022 года на мышах показало, что каннабиноиды подавляли противоопухолевый Т-клеточный иммунитет через CNR2 и сигнальный путь JAK/STAT (Xiong et al., Signal Transduct Target Ther 2022). Тема 1308 подробно освещает оба довода — о концентрации и об иммунитете.
5. Что на самом деле включает глиобластома
«Злокачественная глиома» — это не одна болезнь. Согласно действующей классификации опухолей головного мозга ВОЗ (CNS5, 2021), глиобластома (IDH дикого типа, степень 4) — наиболее агрессивная форма. Астроцитомы и олигодендроглиомы с мутацией IDH (степени 2–3) имеют значительно лучший прогноз и иное лечение. Для опухолей степени 2 с мутацией IDH это лечение теперь включает воразидениб, одобренный американским FDA в 2024 году. Приведённые ниже цифры относятся только к глиобластоме.
Показатель прогноза в более старой литературе о каннабисе — медиана выживаемости от 40 до 50 недель с момента диагноза — отражает более раннюю эпоху лечения. Современный стандарт помощи при впервые диагностированной глиобластоме — максимальная безопасная хирургическая резекция, затем лучевая терапия с одновременным и поддерживающим приёмом темозоломида. Это означает темозоломид 75 мг/м²/сутки в течение шести недель одновременно с лучевой терапией 60 Гр в 30 фракциях, затем шесть поддерживающих циклов.
В исследовании EORTC/NCIC, установившем этот стандарт (Stupp et al., N Engl J Med 2005;352:987–96), схема дала медиану общей выживаемости 14,6 месяца против 12,1 месяца при одной лучевой терапии и двухлетнюю выживаемость 26,5% против 10,4%. Пятилетний анализ (Stupp et al., Lancet Oncol 2009;10:459–66) показал 9,8% живых через пять лет против 1,9%. Пациенты в исследованиях отбираются, поэтому выживаемость во всей популяции, как правило, ниже. Добавление полей лечения опухолей к поддерживающему темозоломиду дополнительно увеличило медиану выживаемости в исследовании EF-14: 20,9 месяца против 16,0 (Stupp et al., JAMA 2017). При рецидиве повторная операция, повторное облучение или бевацизумаб могут контролировать заболевание или его симптомы у отдельных пациентов. Почти у всех пациентов всё равно наступает прогрессирование опухоли.
Эти цифры мрачны, и прямо назвать их — в этом и смысл. Это именно та ситуация, в которой утверждение об «излечении» наносит наибольший вред. Пациент не легковерен; предлагаемая альтернатива настолько плоха, что любой шанс кажется стоящим.
Поэтому данные о выживаемости из темы 1309 здесь уместны. Среди пациентов с излечимыми видами рака использование альтернативной медицины вместо стандартного лечения давало отношение рисков смерти 2,50. Глиобластома неизлечима, что делает расчёт иным и более тонким. Но хирургия, темозоломид с лучевой терапией и поля лечения опухолей выигрывают месяцы, а иногда и годы, и именно за этими методами стоят данные рандомизированных исследований.
6. Что разумно
Облегчение симптомов — это реальная и законная роль. Группа из Комплутенсе говорит об этом собственными словами: каннабиноиды оказывают ряд паллиативных эффектов у онкологических больных. Тошнота, аппетит, сон и боль — настоящие цели. Тема 1312 рассматривает тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией, — показание с самыми сильными доказательствами из всех.
Сообщить лечащей команде необходимо. Темозоломид становится активным путём спонтанного химического распада при небольшом участии ферментов CYP, поэтому он не является главной проблемой с точки зрения взаимодействий. В исследовании Twelves не сообщалось о лекарственном взаимодействии между набиксимолсом и темозоломидом. Реальные риски лежат в другом:
- Дексаметазон, стероид, широко применяемый при отёке мозга, обрабатывается CYP3A4 — ферментным путём, который используют и каннабиноиды.
- Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, такие как карбамазепин и фенитоин, могут менять уровни каннабиноидов.
- CBD повышает уровни активного метаболита клобазама, что усиливает седацию.
- Леветирацетам, противосудорожный препарат, чаще всего применяемый при опухолях головного мозга, имеет мало известного потенциала взаимодействий.
Ничего из этого нельзя оценить дома: сообщайте лечащей команде обо всём, что вы принимаете.
Клинические исследования существуют. Пациенту, интересующемуся каннабиноидами при глиоме, следует спросить своего нейроонколога о клинических исследованиях. Именно так результат «двенадцать против девяти» превращается в настоящий ответ, а не остаётся вечным слухом.
Доказательства здесь те же, что и для любого утверждения «каннабис лечит рак»: доклинические, без клинического исследования на людях с достаточной статистической мощностью. Единственное отличие в том, что группа из Комплутенсе никогда этого утверждения не делала; его приписал кто-то другой. Если у вас диагноз опухоли головного мозга и кто-то прислал вам материалы о масле каннабиса, пожалуйста, принесите их вашей нейроонкологической команде, а не действуйте на их основе. Если вы разместите их здесь, участники смогут обсудить их в сопоставлении с источниками.
Это общая образовательная информация, а не медицинский совет. Каннабис не является лечением глиомы, и ни один регулятор не одобрил ни один каннабиноид в качестве лечения рака.